Um Estudo de Fase I/II de Nivolumab, Ipilimumab e Plinabulin em Pacientes com Câncer de Pulmão de Pequenas Células Recorrente

Critério de inclusão:

Os pacientes devem satisfazer todos os seguintes critérios de inclusão/exclusão para serem elegíveis para o estudo:

• Deve ter assinado e datado o formulário de consentimento informado por escrito, de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais.
• Homens e mulheres com idade > 18 anos no momento do consentimento.
• SCLC em estágio extenso confirmado histológica ou citologicamente
• Pacientes que progrediram após pelo menos 1 regime de quimioterapia à base de platina. Os pacientes com resistência à platina (definida como recorrência ou progressão da doença dentro de 90 dias após a conclusão do regime à base de platina) são elegíveis. Para a fase II, os pacientes também devem ter sido tratados com pelo menos uma linha anterior de terapia PD-1/PD-L1.
• Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 (Seção 8) obtida por imagem dentro de 28 dias antes do registro do estudo.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dentro de 14 dias antes do registro e expectativa de vida mínima de pelo menos 12 semanas.
• O tratamento deve ser iniciado pelo menos 2 semanas desde a última dose da terapia anticancerígena sistêmica anterior (quimioterapia, radiação e/ou cirurgia.
• Recuperação para grau 1 de qualquer toxicidade clinicamente significativa (excluindo alopecia, fadiga de grau 2, vitiligo, endocrinopatias em terapia de reposição estável) antes do início dos medicamentos do estudo.

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar têm um teste de gravidez negativo no início do estudo. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres sexualmente maduras sem histerectomia prévia ou que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses. No entanto, mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, anti-estrogênios ou supressão ovariana.

  • Mulheres com potencial para engravidar (ou seja, mulheres menstruadas) devem ter um teste de gravidez de urina negativo (testes de urina positivos devem ser confirmados por teste de soro) documentado dentro de 14 dias após o registro no estudo e dentro do período de 24 horas antes da primeira dose do estudo medicamento.
  • As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar inscritas no estudo devem concordar em usar 2 formas de métodos contraceptivos aceitos durante o curso do estudo e por 23 semanas após a última dose do medicamento do estudo. O controle de natalidade eficaz inclui (a) dispositivo intrauterino mais 1 método de barreira; (b) em doses estáveis ​​de contracepção hormonal por pelo menos 3 meses (por exemplo, oral, injetável, implante, transdérmico) mais um método de barreira; (c) 2 métodos de barreira. Métodos de barreira eficazes são preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas (cremes ou géis que contêm uma substância química para matar o esperma); ou (d) um parceiro vasectomizado.
  • Para pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos e que são parceiros de mulheres na pré-menopausa: concordância em usar 2 formas de contracepção conforme o critério 9b acima durante o período de tratamento e por 31 semanas após a última dose do medicamento do estudo.

• Valores laboratoriais adequados.

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/µL
  • Contagem de plaquetas ≥100.000/µL
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) ou ≤3 x LSN para indivíduos com doença de Gilbert
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3,0 x LSN (≤5 x LSN se evidência de envolvimento hepático por doença maligna)
  • Creatinina ≤ 1,5 x LSN ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥40 mL/min/1,73m2
  • Lipase e Amilase ≤1,5 ​​x LSN. Indivíduos com Lipase >1,5 x LSN podem se inscrever se não houver sinais clínicos ou radiográficos de pancreatite.

Critério de exclusão

Pacientes com qualquer um dos seguintes serão excluídos da participação no estudo.

• Doença pulmonar intersticial ativa (DPI) ou pneumonite ou história de DPI ou pneumonite que requeira tratamento com esteroides. A história prévia de pneumonite por radiação é permitida se a pneumonite estiver restrita ao campo de radiação.
• História de íleo paralítico ou outro distúrbio gastrointestinal significativo conhecido por aumentar o risco de íleo paralítico ou hipomotilidade intestinal crônica
• Grávida ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 23 semanas (feminino) ou 31 semanas (masculino) após a última dose do medicamento do estudo.
• Não deve ter recebido terapia direcionada para CTLA-4 anteriormente
• Tratamento com qualquer agente experimental dentro de 28 dias antes do registro para terapia de protocolo. A vacinação para SARS-CoV-2 é permitida, bem como qualquer terapia necessária para o tratamento da infecção ativa por COVID 19.
• Metástases ativas sintomáticas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Os pacientes com sintomas neurológicos devem ser submetidos a uma tomografia computadorizada (TC) da cabeça ou ressonância magnética (RM) do cérebro para excluir metástases cerebrais. Os pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar, desde que não haja evidência de progressão por pelo menos 2 semanas após o tratamento direcionado ao SNC, conforme verificado por exame clínico ou imagem cerebral.
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ativa (por expressão de antígeno de superfície ou reação em cadeia da polimerase [PCR]) ou hepatite C ativa (por PCR). NOTA: o teste de HIV não é necessário; Testes de hepatite B e C são necessários na triagem.
• Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica com esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do registro no estudo.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras) ou história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores . São permitidos vitiligo, alopecia, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico, doença celíaca controlada apenas por dieta ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo.
• Uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários equivalentes a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da administração dos medicamentos do estudo.
• História de doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Malignidades anteriores (exceto câncer de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, cólon, endométrio, cervical/displasia, melanoma ou mama), a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo.
• Histórico documentado de um evento vascular cerebral (AVC ou ataque isquêmico transitório), angina instável, infarto do miocárdio ou sintomas cardíacos consistentes com Classe III-IV da New York Heart Association (NYHA) dentro de 6 meses antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
• Evidência de hipertensão contínua inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica inicial > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg).
• Qualquer infecção ativa viral, bacteriana ou fúngica de grau 3 ou superior dentro de 2 semanas após a primeira dose dos medicamentos do estudo. A profilaxia antimicrobiana de rotina é permitida.