Estudo farmacocinético em indivíduos com insuficiência hepática grave (MCI-186-E05 HP)

Critério de inclusão:

Todos os assuntos

• 1. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito para participar deste estudo após ler a folha de informações do participante e o Formulário de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e após ter a oportunidade de discutir o estudo com o Investigador ou pessoa designada.
• 2. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 75 anos (inclusive) na assinatura do TCLE.
• 3. Na opinião do Investigador, o sujeito é capaz de entender a natureza do estudo e quaisquer riscos envolvidos na participação e está disposto a cooperar e cumprir as restrições e requisitos do Protocolo.
• 4. Um peso corporal ≥50 kg e um índice de massa corporal (índice de Quetelet) variando de 18 a 37 kg/m2 (inclusive) na triagem e no dia -1.

• 5. Sujeitos do sexo feminino que são:

  1. pós-menopausa por pelo menos 1 ano, confirmado pela avaliação do hormônio folículo-estimulante (>40 mIU/mL), ou
  2. esterilizados cirurgicamente (histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia), ou
  3. esterilidade congênita. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem praticar contracepção eficaz (consulte o corpo do protocolo) desde a visita de triagem ou pelo menos 2 semanas antes da administração do IMP, até 30 dias após a administração do IMP. O indivíduo do sexo masculino deve praticar contracepção eficaz desde o momento da dosagem de IMP até 90 dias após a dosagem de IMP. A adesão à abstinência estrita é considerada um método contraceptivo aceito.

Indivíduos com insuficiência hepática (além disso)

• 6. Diagnóstico de cirrose por doença hepática parenquimatosa, documentado na história médica e exame físico e confirmado por pelo menos um dos seguintes: ultrassonografia hepática, tomografia axial computadorizada, ressonância magnética e/ou biópsia hepática. Uma pontuação de classificação de Child-Pugh de 10 a 14 obtida durante o período de triagem (ou seja, dentro de 21 dias após a administração do IMP).
• 7. Insuficiência hepática crônica (>6 meses) e estável definida como nenhuma alteração clinicamente significativa no estado da doença pelo menos 14 dias antes da triagem.
• 8. Condições clínicas aceitáveis ​​na opinião do Investigador com base em um exame físico, histórico médico, eletrocardiograma de 12 derivações (ECG), sinais vitais e testes laboratoriais clínicos (bioquímica, hematologia, coagulação e exame de urina) na Triagem, Dia - 1 e pré-dose no Dia 1. Indivíduos com doenças concomitantes crônicas leves estáveis, como doença articular degenerativa, diabetes controlada, hipertensão ou hiperlipidemia, etc. podem ser incluídos.

Sujeitos saudáveis ​​(além)

• 9. Indivíduos com função hepática normal confirmada com testes dentro do intervalo de referência normal ou resultados com pequenos desvios que não são considerados pelo Investigador como clinicamente significativos.
• 10. Boa saúde e livre de doença ou doença clinicamente significativa na opinião do Investigador com base em um exame físico, histórico médico, ECG, sinais vitais e testes laboratoriais clínicos (bioquímica, hematologia, coagulação e urinálise) na Triagem, Dia -1 e pré-dose no Dia 1.

Critério de exclusão:

Todos os assuntos

• 1. Presença ou história de alergia grave a alimentos, ou qualquer produto médico ou excipiente relevante que tenha significado clínico.
• 2. Indivíduos que receberam MCI-186 anteriormente.
• 3. Como resultado do processo de triagem médica, o Investigador considera o sujeito não adequado para o estudo.
• 4. Anormalidades clinicamente significativas de ECG de 12 derivações, incluindo, entre outras, intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) de >450 ms (sujeitos do sexo masculino) ou >470 ms (sujeitos do sexo feminino) na Triagem, Dia -1 ou antes da dosagem .
• 5. Qualquer outro histórico ou condição (cirúrgica ou médica) de doença que aumente o risco para o sujeito, afete a farmacocinética do medicamento do estudo ou de outra forma influencie as avaliações a serem feitas neste estudo, na opinião do Investigador. Indivíduos que foram submetidos a colecistectomia podem ser incluídos.
• 6. Histórico de abuso de drogas ou teste positivo para álcool ou drogas de abuso na Triagem e no Dia -1, excluindo drogas que possam causar um teste de drogas ou abuso positivo se indicado ou prescrito por médicos.
• 7. Indivíduos que bebem regularmente, ou em média, mais de 35 unidades de álcool por semana (uma unidade equivale a 300 mL de cerveja, 25 mL de destilado ou 150 mL de vinho).
• 8. Presença de infecção ativa requerendo antibióticos.
• 9. Teste positivo para antígeno/anticorpo do vírus da imunodeficiência humana na triagem.
• 10. Doação de uma ou mais unidades de sangue (450 mL) dentro de 3 meses antes da Triagem, ou plasma nos 7 dias antes da Triagem, ou plaquetas nas 6 semanas anteriores à Triagem, ou a intenção de doar sangue dentro de 3 meses após a última avaliação de acompanhamento.
• 11. Participação em outro estudo no último mês (se dose única), ou pelo menos 4 meses (se dose múltipla), ou dentro de 10 vezes a meia-vida do respectivo medicamento (o que for mais longo) antes da triagem. Para os biológicos, o período mínimo é de pelo menos 6 meses antes da Triagem, período do efeito farmacodinâmico, ou 10 vezes a meia-vida do respectivo fármaco, o que for maior.
• 12. O sujeito está atualmente tomando medicação concomitante não permitida. Os indivíduos com função hepática normal são impedidos de usar qualquer medicamento concomitante (incluindo paracetamol), a menos que seja discutido e acordado com o Patrocinador. Em indivíduos com insuficiência hepática, o uso de medicamentos prescritos é permitido para doença hepática ou concomitante, conforme descrito no corpo do protocolo.
• 13. Não está disposto a abster-se do consumo de café, chá, cola, bebidas energéticas ou chocolates desde a admissão na unidade (Dia -1) até a alta da unidade (Dia 3).
• 14. Hipertensão não controlada ou não tratada definida como uma média de três medições repetidas de pressão arterial sistólica >180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg.
• 15. Os indivíduos estimaram a taxa de filtração glomerular <60 mL/min/1,73 m2 conforme determinado pela fórmula de Modificação da Dieta na Doença Renal.
• 16. Qualquer condição associada à desidratação.

• 17. Sujeitos femininos:

  1. que tiveram um teste de gravidez positivo na Triagem ou no Dia -1.
  2. que estão grávidas, amamentando ou planejando engravidar durante o estudo.

Indivíduos com insuficiência hepática (além disso)

• 18. Indivíduos com ascite grave ou derrame pleural que, na opinião do investigador, afetará adversamente a capacidade do indivíduo de participar do estudo.
• 19. Indivíduos com encefalopatia grave (Grau III ou IV).
• 20. Sujeitos com colangite esclerosante.
• 21. Albumina sérica <2,0 g/dL.
• 22. Hemoglobina <10 g/dL.
• 23. Início de qualquer novo medicamento ou qualquer alteração na dosagem atual dentro de 14 dias antes da administração do IMP.

Sujeitos saudáveis ​​(além)

• 24. História ou presença de qualquer doença hepática parenquimatosa.
• 25. Teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpo do vírus da hepatite C.
• 26. História ou ideação suicida ativa, ou tentativa de suicídio, conforme evidenciado por resposta positiva à Pergunta 4 (ideação suicida ativa com alguma intenção de agir) ou à Pergunta 5 (ideação suicida ativa com plano e intenção específicos) no Columbia-Suicide Gravity Escala de Avaliação (C-SSRS; Versão de Triagem).