PK-onderzoek bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (MCI-186-E05 HP)

Inclusiecriteria:

Alle onderwerpen

• 1. In staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan dit onderzoek na het lezen van het deelnemersinformatieblad en het Informed Consent Form (ICF), en na de gelegenheid te hebben gehad om het onderzoek met de onderzoeker of aangewezen persoon te bespreken.
• 2. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 18 tot 75 jaar (inclusief) bij ondertekening van de ICF.
• 3. Naar de mening van de onderzoeker is de proefpersoon in staat om de aard van het onderzoek en eventuele risico's van deelname te begrijpen, en is hij bereid om mee te werken en te voldoen aan de beperkingen en vereisten van het protocol.
• 4. Een lichaamsgewicht van ≥50 kg en een body mass index (Quetelet index) variërend van 18 tot 37 kg/m2 (inclusief) op Screening en Dag -1.

• 5. Vrouwelijke proefpersonen die:

  1. postmenopauzaal gedurende ten minste 1 jaar, bevestigd door beoordeling van follikelstimulerend hormoon (> 40 mIE/ml), of
  2. chirurgisch gesteriliseerd (hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of salpingectomie), of
  3. aangeboren steriliteit. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten vanaf het screeningsbezoek of ten minste 2 weken vóór IMP-toediening, tot 30 dagen na IMP-dosering, effectieve anticonceptie toepassen (zie Protocolinstantie). Mannelijke proefpersonen moeten effectieve anticonceptie toepassen vanaf het moment van IMP-dosering tot 90 dagen na IMP-dosering. Het naleven van strikte onthouding wordt beschouwd als een geaccepteerde anticonceptiemethode.

Patiënten met leverinsufficiëntie (bovendien)

• 6. Diagnose van cirrose als gevolg van parenchymale leverziekte, gedocumenteerd in de anamnese en lichamelijk onderzoek en bevestigd door ten minste een van de volgende: echografie van de lever, axiale computertomografie, beeldvorming met magnetische resonantie en/of leverbiopsie. Een Child-Pugh-classificatiescore van 10 tot 14 verkregen tijdens de screeningperiode (d.w.z. binnen 21 dagen na IMP-toediening).
• 7. Chronische (>6 maanden) en stabiele leverfunctiestoornis gedefinieerd als geen klinisch significante verandering in de ziektestatus ten minste 14 dagen vóór de screening.
• 8. Aanvaardbare klinische omstandigheden naar de mening van de Onderzoeker op basis van lichamelijk onderzoek, medische voorgeschiedenis, 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG), vitale functies en klinische laboratoriumtesten (biochemie, hematologie, coagulatie en urineonderzoek) bij Screening, Dag - 1 en pre-dosis op dag 1. Proefpersonen met stabiele milde chronische gelijktijdige ziekten, zoals degeneratieve gewrichtsaandoening, gereguleerde diabetes, hypertensie of hyperlipidemie, etc. kunnen worden opgenomen.

Gezonde proefpersonen (daarnaast)

• 9. Proefpersonen met een normale leverfunctie bevestigd met tests binnen het normale referentiebereik of resultaten met kleine afwijkingen die door de onderzoeker niet als klinisch significant worden beschouwd.
• 10. In goede gezondheid en vrij van klinisch significante ziekte of ziekte naar het oordeel van de Onderzoeker op basis van lichamelijk onderzoek, anamnese, ECG, vitale functies en klinisch laboratoriumonderzoek (biochemie, hematologie, stolling en urineonderzoek) bij Screening, Dag -1 en pre-dosis op dag 1.

Uitsluitingscriteria:

Alle onderwerpen

• 1. Aanwezigheid of geschiedenis van ernstige allergie voor voedsel, of een medisch product of relevante hulpstof die van klinisch belang is.
• 2. Proefpersonen aan wie eerder MCI-186 is toegediend.
• 3. Naar aanleiding van de medische screening acht de Onderzoeker de proefpersoon niet geschikt voor het onderzoek.
• 4. Klinisch significante 12-afleidingen ECG-afwijkingen, inclusief maar niet beperkt tot gecorrigeerd QT-interval met behulp van Fridericia's formule (QTcF) van >450 ms (mannelijke proefpersonen) of >470 ms (vrouwelijke proefpersonen) bij screening, dag -1 of vóór dosering .
• 5. Elke andere voorgeschiedenis of aandoening (chirurgisch of medisch) van een ziekte die het risico voor de proefpersoon verhoogt, de farmacokinetiek van het onderzoeksgeneesmiddel beïnvloedt of anderszins de in dit onderzoek te maken beoordelingen beïnvloedt, naar de mening van de Onderzoeker. Onderwerpen die cholecystectomie hebben ondergaan, kunnen worden opgenomen.
• 6. Geschiedenis van drugsmisbruik of positief getest op alcohol- of drugsmisbruik tijdens de screening en dag -1, met uitzondering van drugs die een positieve drugs- of drugsmisbruiktest kunnen veroorzaken indien medisch geïndiceerd of voorgeschreven.
• 7. Proefpersonen die regelmatig of gemiddeld meer dan 35 eenheden alcohol per week drinken (één eenheid komt overeen met 300 ml bier, 25 ml sterke drank of 150 ml wijn).
• 8. Aanwezigheid van actieve infectie die antibiotica vereist.
• 9. Positieve test op antigeen/antilichaam van het humaan immunodeficiëntievirus bij screening.
• 10. Donatie van één of meer eenheden bloed (450 ml) binnen 3 maanden voorafgaand aan de Screening, of plasma in de 7 dagen voorafgaand aan de Screening, of bloedplaatjes in de 6 weken voorafgaand aan de Screening, of de intentie om binnen 3 maanden bloed te doneren na het laatste vervolgonderzoek.
• 11. Deelname aan een ander onderzoek in de afgelopen maand (bij enkelvoudige dosis), of ten minste 4 maanden (bij meervoudige doses), of binnen 10 keer de halfwaardetijd van het respectieve geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de screening. Voor biologische geneesmiddelen is de minimale periode ten minste 6 maanden vóór de screening, de periode van het farmacodynamische effect, of 10 keer de halfwaardetijd van het betreffende geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is.
• 12. Proefpersoon gebruikt momenteel niet-toegestane gelijktijdige medicatie. De proefpersonen met een normale leverfunctie mogen geen gelijktijdige medicatie gebruiken (waaronder paracetamol), tenzij overlegd en overeengekomen met de sponsor. Bij proefpersonen met een leverfunctiestoornis is het gebruik van voorgeschreven medicijnen toegestaan ​​voor lever- of bijkomende aandoeningen, zoals beschreven in het Protocol.
• 13. Niet bereid om zich te onthouden van consumptie van koffie, thee, cola, energiedrankjes of chocolaatjes vanaf opname op de afdeling (dag -1) tot ontslag uit de afdeling (dag 3).
• 14. Ongecontroleerde of onbehandelde hypertensie gedefinieerd als het gemiddelde van drie herhaalde metingen van systolische bloeddruk >180 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg.
• 15. Proefpersonen hebben een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van <60 ml/min/1,73 m2 zoals bepaald met de formule Wijziging van dieet bij nierziekte.
• 16. Elke aandoening die verband houdt met uitdroging.

• 17. Vrouwelijke proefpersonen:

  1. die een positieve zwangerschapstest hebben bij de screening of op dag -1.
  2. die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek.

Patiënten met leverinsufficiëntie (bovendien)

• 18. Proefpersonen met ernstige ascites of pleurale effusie die, naar de mening van de onderzoeker, een nadelige invloed zullen hebben op het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen.
• 19. Proefpersonen met ernstige encefalopathie (graad III of IV).
• 20. Proefpersonen met scleroserende cholangitis.
• 21. Serumalbumine <2,0 g/dL.
• 22. Hemoglobine <10 g/dL.
• 23. Start van een nieuwe medicatie of een wijziging van een huidige dosering binnen 14 dagen vóór IMP-toediening.

Gezonde proefpersonen (daarnaast)

• 24. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een parenchymale leveraandoening.
• 25. Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-virusantilichaam.
• 26. Geschiedenis van of actieve zelfmoordgedachten, of zelfmoordpoging zoals blijkt uit een positieve reactie op ofwel vraag 4 (actieve zelfmoordgedachten met enige intentie om te handelen) of vraag 5 (actieve zelfmoordgedachten met specifiek plan en intentie) over de Columbia-Suicide Severity Beoordelingsschaal (C-SSRS; screeningversie).