Avaliação da gravidade, progressão e tratamento da doença em pacientes infectados que se apresentam ao departamento de emergência (ADAPTED)

Apesar das melhorias significativas nas medidas diagnósticas e preventivas, a incidência de sepse continuou a aumentar rapidamente em pacientes hospitalizados, com taxas de mortalidade variando entre 10 - 54%, dependendo do nível de gravidade. A identificação e avaliação mais precoce possível de pacientes com sepse que entram no Departamento de Emergência (DE) é, portanto, crucial para fornecer ao paciente a estratégia de gerenciamento e tratamento mais adequada o mais cedo possível. De fato, a identificação precoce de pacientes com infecção e com alto risco de disfunção cardiovascular e orgânica pode levar a um tratamento individualizado mais precoce, a uma possível redução do número de complicações clínicas e a uma diminuição geral da mortalidade hospitalar.

A adrenomedulina (ADM), um peptídeo de 52 aminoácidos, é membro da família dos peptídeos da calcitonina e é amplamente expressa em muitos tecidos e órgãos, embora suas principais fontes de produção incluam as células endoteliais e do músculo liso vascular. A adrenomedulina pode atuar tanto como hormônio quanto como citocina (muitas vezes denominada "hormocina") de maneira autócrina e parácrina, e sua potente resposta vasodilatadora e hipotensora é provocada por um aumento inicial nos níveis de monofosfato de adenosina cíclica e uma produção subsequente de óxido nítrico .

A importância da adrenomedulina na homeostase é ilustrada por seu papel central na regulação positiva e negativa de citocinas e outros mediadores, bem como seu próprio efeito estimulador e inibitório na produção de citocinas. De fato, a interleucina (IL)-1β e o fator de necrose tumoral (TNF) são dois dos estimuladores mais potentes para a produção de adrenomedulina e a própria adrenomedulina é regulada positivamente por hipóxia, produtos bacterianos e tensão de cisalhamento, entre muitos outros fatores.

Finalmente, a adrenomedulina demonstrou ter uma variedade de funções fisiológicas, incluindo imunomodulação, ação bactericida direta, atividade diurética e vasodilatadora potente e, em condições saudáveis, circula em baixas concentrações picomolares. No entanto, os níveis plasmáticos são significativamente aumentados em muitos estados de doença em proporção à gravidade da doença, como hipertensão, insuficiência renal, doenças respiratórias inferiores e choque séptico, devido a danos nas células endoteliais ou comprometimento microvascular e microcirculatório.

Isso permite que os médicos determinem os pacientes com maior risco de desenvolver complicações após a admissão no pronto-socorro ou na UTI, a fim de triar rapidamente e administrar o tratamento mais eficaz, no menor espaço de tempo.

No entanto, a medição confiável de ADM é desafiadora devido a vários problemas, como uma meia-vida curta de 22 minutos, rápida degradação por proteases e ligação ao fator H do complemento. A medição de sua molécula precursora estável, MR-proADM, fornece uma solução para esses problemas, uma vez que medições confiáveis ​​em relação à adrenomedulina podem ser feitas na proporção de 1:1, permitindo assim que mudanças nas concentrações de proteínas sejam determinadas.

A maioria das mortes em pacientes com sepse ocorre devido à falência de múltiplos órgãos, relacionada à infecção primária. No entanto, as complicações que levam à disfunção e falha orgânica inicial incluem fatores como microcirculação prejudicada, permeabilidade microvascular aumentada, diminuição do número de capilares perfundidos, apoptose de células endoteliais e fluxo sanguíneo sistêmico anormal para sistemas de órgãos. Poucas ferramentas atualmente disponíveis têm a capacidade de avaliar com precisão essas alterações fisiológicas precoces.

As propriedades vasodilatadoras e microcirculatórias da adrenomedulina são, portanto, de importância significativa durante a fisiopatologia e progressão da sepse, com níveis aumentados levando a uma diminuição da resistência vascular e um fluxo sanguíneo microvascular significativamente aumentado no fígado, intestino delgado, rim e baço. De fato, a produção de adrenomedulina demonstrou ter:

• propriedades protetoras contra a permeabilidade endotelial e conseqüente lesão de órgãos
• efeitos protetores nos órgãos em resposta ao choque induzido por bactérias
• a capacidade de estabilizar a microcirculação na inflamação - uma característica da falência de órgãos
• a capacidade de restaurar a estabilidade endotelial em órgãos infectados devido à prevenção da descompartimentalização inflamatória indesejada.

Crucialmente, o corpo pode facilitar a produção celular localizada e a liberação de adrenomedulina para atender aos requisitos específicos de perfusão de órgãos individuais, o que pode ser crucial para manter o suprimento de sangue.

Embora as referências atuais de sepse, que incluem pontuações de lactato e SOFA, possam avaliar com precisão o grau de hipóxia tecidual e disfunção orgânica em qualquer ponto do tempo, níveis elevados de MR-proADM podem refletir com precisão as alterações microvasculares precoces que ocorrem no acúmulo de danos subsequentes aos órgãos e disfunção, a maioria das quais são extremamente difíceis de detectar usando técnicas clínicas padrão, biomarcadores ou escores de gravidade.

O uso clínico de MR-proADM

Assim, os níveis de MR-proADM podem fornecer ao médico assistente um reflexo preciso das anormalidades na microcirculação antes que o paciente desenvolva qualquer forma de disfunção orgânica ou sinais clínicos adversos se tornem aparentes, fornecendo assim um aviso prévio de qualquer desenvolvimento de complicações associadas à condição infecciosa . De fato, mesmo quando os biomarcadores de diagnóstico, como PCT, PCR ou lactato, estão inicialmente baixos ou diminuindo satisfatoriamente, os pacientes ainda podem estar em risco considerável de complicações posteriores, o que pode ser destacado pelos valores elevados de MR-proADM. Nesses casos, uma transferência imediata para uma enfermaria ou departamento mais intensivo e um tratamento terapêutico precoce, rápido e direcionado a um objetivo provavelmente seriam necessários para alcançar o melhor resultado clínico possível para o paciente.

Por outro lado, a resolução de problemas na microcirculação/endotélio pode ser indicativa de melhora do quadro clínico, e ilustrada pelos baixos valores de MR-proADM. Assim, mesmo na presença de valores elevados de laboratório ou de outros biomarcadores e sinais clínicos ruins, o paciente em questão pode não desenvolver outras complicações fisiológicas além da própria infecção microbiana pré-existente, que quando o tratamento é iniciado corretamente, pode facilitar uma transferência mais precoce para uma enfermaria menos aguda, consequentemente economizando recursos valiosos do prestador de cuidados de saúde, como tempo médico, leitos hospitalares e orçamento financeiro geral.

Os resultados do estudo SIDED (doi: 10.1186 / s13054-019-2329-5) mostraram que a medição de MR-proADM na apresentação pode avaliar com precisão a gravidade da doença e identificar populações específicas de pacientes com base na probabilidade de progressão subsequente da doença. Isso foi de particular importância em pacientes com poucos sinais e sintomas fisiopatológicos, conforme indicado por escores SOFA, qSOFA ou NEWS baixos, nos quais o tratamento inicial pode ser suspenso, atrasado ou insuficiente. Nosso estudo, portanto, pela primeira vez, destaca o uso de MR-proADM na identificação potencial dessa população de pacientes, a fim de iniciar estratégias de tratamento adequadas na primeira oportunidade.

Com base nos resultados deste estudo, dois usos clinicamente importantes para MR-proADM podem ser propostos: (i) uma escalada precoce do tratamento em pacientes com concentrações de MR-proADM ≥1,5 nmol/L, identificando assim um nível já alto de gravidade da doença ou um alto potencial para maior desenvolvimento e progressão, e (ii) um número reduzido de internações hospitalares, permitindo um aumento seguro no tratamento ambulatorial em pacientes com concentrações de MR-proADM

As amostras dos biomarcadores foram analisadas retrospectivamente no estudo SIDED em um dispositivo que não é usado rotineiramente no ED (Kryptor, Thermo Fisher, Alemanha). A disponibilidade de MR-proADM no local de atendimento pode facilitar seu uso generalizado em todos os DEs. Este estudo é realizado para confirmar os resultados do estudo SIDED usando um dispositivo à beira do leito do paciente (plataformas Samsung IB10) que permite a determinação quantitativa dos biomarcadores MR-proADM e procalcitonina, em vez de usar uma plataforma Kryptor, e obter os biomarcadores resultados em no máximo 20 minutos.