Vurdering af sygdoms sværhedsgrad, progression og behandling hos inficerede patienter, der henvender sig til skadestuen (ADAPTED)

På trods af betydelige forbedringer i diagnostiske og forebyggende foranstaltninger er forekomsten af ​​sepsis fortsat med at eskalere hurtigt hos indlagte patienter, med dødelighedsrater på mellem 10 - 54 %, afhængigt af sværhedsgraden. Den tidligst mulige identifikation og vurdering af sepsispatienter, der kommer ind på Akutafdelingen (ED), er derfor afgørende for at give patienten den mest hensigtsmæssige behandlings- og behandlingsstrategi på det tidligste tidspunkt. En tidlig identifikation af patienter med en infektion og med høj risiko for kardiovaskulær og organdysfunktion kan faktisk føre til en tidligere individualiseret behandling, en potentiel reduktion i antallet af kliniske komplikationer og et samlet fald i hospitalsdødelighed.

Adrenomedullin (ADM), et peptid på 52 aminosyrer, er medlem af calcitonin-peptidfamilien og er bredt udtrykt i mange væv og organer, selvom dets vigtigste produktionskilder omfatter endotel- og vaskulære glatte muskelceller. Adrenomedullin kan fungere som både et hormon og cytokin (ofte kaldet et "hormokin") på en autokrin og parakrin måde, og dets potente vasodilatoriske og hypotensive respons fremkaldes gennem en initial stigning i cykliske adenosinmonofosfatniveauer og en efterfølgende produktion af nitrogenoxid. .

Betydningen af ​​adrenomedullin i homeostase er illustreret ved dets centrale rolle i op- og nedreguleringen af ​​cytokiner og andre mediatorer, samt dets egen stimulerende og hæmmende effekt på cytokinproduktionen. Faktisk er Interleukin (IL)-1β og tumornekrosefaktor (TNF) to af de mest potente stimulatorer til produktion af adrenomedullin, og adrenomedullin selv er opreguleret af hypoxi, bakterielle produkter og forskydningsstress, blandt mange andre faktorer.

Endelig har adrenomedullin vist sig at have en række fysiologiske funktioner, herunder immunmodulerende, direkte bakteriedræbende, diuretisk og potent vasodilatatorisk aktivitet, og under sunde forhold cirkulerer det ved lave picomolære koncentrationer. Imidlertid er plasmaniveauer signifikant opreguleret i mange syge tilstande i forhold til sygdommens sværhedsgrad, såsom hypertension, nyresvigt, nedre luftvejssygdomme og septisk shock, på grund af enten beskadigelse af endotelcellerne eller mikrovaskulær og mikrocirkulatorisk svækkelse.

Dette gør det muligt for klinikere at bestemme de patienter, der har størst risiko for at udvikle komplikationer ved deres indlæggelse på ED eller ICU, for hurtigt at triage og administrere den mest effektive behandling på kortest mulig tid.

Pålidelig måling af ADM er imidlertid udfordrende på grund af en række problemer, såsom en kort halveringstid på 22 minutter, hurtig nedbrydning af proteaser og binding til komplementfaktor H. Målingen af ​​dets stabile precursor-molekyle, MR-proADM, giver en løsning på disse problemer, da pålidelige målinger i forhold til adrenomedullin kan foretages i et forhold på 1:1, hvilket gør det muligt at bestemme ændringer i proteinkoncentrationer.

De fleste dødsfald hos patienter, der lider af sepsis, opstår på grund af multipel organsvigt, relateret til den primære infektion. Imidlertid omfatter komplikationer, der fører til initial organdysfunktion og -svigt, faktorer såsom nedsat mikrocirkulation, øget mikrovaskulær permeabilitet, et fald i antallet af perfunderede kapillærer, endotelcelleapoptose og en unormal systemisk blodgennemstrømning til organsystemer. Få værktøjer, der er tilgængelige i øjeblikket, har evnen til nøjagtigt at vurdere disse tidlige fysiologiske ændringer.

De vasodilaterende og mikrocirkulatoriske egenskaber af adrenomedullin er derfor af væsentlig betydning under patofysiologien og progressionen af ​​sepsis, hvor øgede niveauer har vist sig at føre til en nedsat vaskulær modstand og en signifikant øget mikrovaskulær blodgennemstrømning i lever, tyndtarm, nyre og milt. Faktisk har produktionen af ​​adrenomedullin vist sig at have:

• beskyttende egenskaber mod endotelpermeabilitet og deraf følgende organskade
• beskyttende virkninger i organer som reaktion på bakterielt induceret shock
• evnen til at stabilisere mikrocirkulationen ved inflammation - et kendetegn for organsvigt
• evnen til at genoprette endotelstabilitet i inficerede organer på grund af forebyggelse af uønsket inflammatorisk dekompartmentalisering.

Det er afgørende, at kroppen kan lette den lokaliserede cellulære produktion og frigivelse af adrenomedullin for at opfylde de specifikke perfusionskrav fra individuelle organer, hvilket kan være afgørende for at opretholde blodforsyningen.

Mens nuværende benchmarks for sepsis, som inkluderer laktat- og SOFA-scores nøjagtigt kan vurdere graden af ​​vævshypoksi og organdysfunktion på et givet tidspunkt, kan forhøjede MR-proADM-niveauer nøjagtigt afspejle de tidlige mikrovaskulære ændringer, der opstår i opbygningen til efterfølgende organskade og dysfunktion, hvoraf størstedelen er ekstremt svære at opdage ved brug af standard kliniske teknikker, biomarkører eller sværhedsgradsscore.

Den kliniske brug af MR-proADM

Således kan MR-proADM-niveauer give den behandlende læge en nøjagtig afspejling af abnormiteter i mikrocirkulationen, før patienten udvikler nogen form for organdysfunktion eller uønskede kliniske tegn bliver tydelige, og dermed give en tidligere advarsel om eventuelle udviklende komplikationer forbundet med den infektionssygdomme. . Faktisk, selv når diagnostiske biomarkører såsom PCT, CRP eller laktat enten initialt er lave eller faldende tilfredsstillende, kan patienterne stadig have en betydelig risiko for yderligere komplikationer, som kan fremhæves gennem forhøjede MR-proADM-værdier. I disse tilfælde vil en øjeblikkelig overflytning til en mere intensiv afdeling og en tidlig, hurtig og målrettet terapeutisk behandling højst sandsynligt være nødvendig for at opnå det bedst mulige kliniske resultat for patienten.

På den anden side kan løsning af problemer i mikrocirkulationen/endotelet være tegn på en forbedring af den kliniske status og illustreret ved lave MR-proADM værdier. I overensstemmelse hermed, selv i tilstedeværelsen af ​​forhøjede laboratorie- eller andre biomarkørværdier og dårlige kliniske tegn, kan den pågældende patient ikke udvikle yderligere fysiologiske komplikationer bortset fra selve den allerede eksisterende mikrobielle infektion, som, når behandlingen påbegyndes korrekt, kan lette en tidligere overførsel ind på en mindre akut afdeling, hvilket sparer sundhedsudbyderen for værdifulde ressourcer såsom lægetid, hospitalssenge og det overordnede økonomiske budget.

Resultaterne af SIDED-undersøgelsen (doi: 10.1186 / s13054-019-2329-5) viste, at MR-proADM-måling ved præsentation nøjagtigt kunne vurdere sygdomssværhedsgrad og identificere specifikke patientpopulationer baseret på sandsynligheden for efterfølgende sygdomsprogression. Dette var af særlig betydning hos patienter med få patofysiologiske tegn og symptomer, som indikeret ved lave SOFA-, qSOFA- eller NEWS-score, hvor indledende behandling enten kan tilbageholdes, forsinkes eller utilstrækkelig. Vores undersøgelse fremhæver derfor for første gang brugen af ​​MR-proADM til potentielt at identificere denne patientpopulation for at igangsætte passende behandlingsstrategier ved den tidligste lejlighed.

Baseret på resultaterne af denne undersøgelse kan to klinisk vigtige anvendelser af MR-proADM foreslås: (i) en tidlig optrapning af behandlingen hos patienter med MR-proADM-koncentrationer ≥1,5 nmol/L, hvilket identificerer et allerede højt niveau af sygdomssværhedsgrad eller et højt potentiale for yderligere udvikling og progression, og (ii) et reduceret antal hospitalsindlæggelser, hvilket muliggør en sikker stigning i ambulant behandling hos patienter med MR-proADM-koncentrationer

Prøver af biomarkørerne blev i SIDED-studiet analyseret retrospektivt i en enhed, der ikke rutinemæssigt bruges i ED (Kryptor, Thermo Fisher, Tyskland). Tilgængeligheden af ​​MR-proADM på plejestedet kunne lette dets udbredte brug i alle ED'er. Denne undersøgelse er udført for at bekræfte resultaterne af SIDED-undersøgelsen ved at bruge en enhed ved patientens sengekant (Samsung IB10-platforme), der muliggør kvantitativ bestemmelse af MR-proADM- og procalcitonin-biomarkørerne, i stedet for at bruge en Kryptor-platform, og opnå biomarkørerne resultater på ikke mere end 20 minutter.