Evaluación de la gravedad, progresión y tratamiento de la enfermedad en pacientes infectados que acuden al servicio de urgencias (ADAPTED)

A pesar de las mejoras significativas en las medidas de diagnóstico y prevención, la incidencia de sepsis ha seguido aumentando rápidamente en pacientes hospitalizados, con tasas de mortalidad que oscilan entre el 10 y el 54 %, según el nivel de gravedad. Por lo tanto, la identificación y evaluación más tempranas posibles de los pacientes con sepsis que ingresan al Departamento de Emergencias (SU) es crucial para brindar al paciente la estrategia de manejo y tratamiento más adecuada en el momento más temprano posible. De hecho, una identificación temprana de pacientes con una infección y un alto riesgo de disfunción cardiovascular y orgánica puede conducir a un tratamiento individualizado más temprano, una reducción potencial en el número de complicaciones clínicas y una disminución general de la mortalidad hospitalaria.

La adrenomedulina (ADM), un péptido de 52 aminoácidos, es un miembro de la familia de péptidos de calcitonina y se expresa ampliamente en muchos tejidos y órganos, aunque sus principales fuentes de producción incluyen las células del músculo liso endotelial y vascular. La adrenomedulina puede actuar tanto como hormona como como citocina (a menudo denominada "hormocina") de manera autocrina y paracrina, y su potente respuesta vasodilatadora e hipotensora se desencadena a través de un aumento inicial en los niveles de monofosfato de adenosina cíclico y una producción posterior de óxido nítrico. .

La importancia de la adrenomedulina en la homeostasis se ilustra por su papel central en la regulación ascendente y descendente de las citocinas y otros mediadores, así como por su propio efecto estimulante e inhibidor sobre la producción de citocinas. De hecho, la interleucina (IL)-1β y el factor de necrosis tumoral (TNF) son dos de los estimuladores más potentes para la producción de adrenomedulina y la propia adrenomedulina se regula positivamente por la hipoxia, los productos bacterianos y la tensión de cizallamiento, entre muchos otros factores.

Finalmente, se ha demostrado que la adrenomedulina tiene una variedad de funciones fisiológicas, que incluyen actividad inmunomoduladora, bactericida directa, diurética y vasodilatadora potente, y en condiciones saludables, circula en concentraciones picomolares bajas. Sin embargo, los niveles plasmáticos aumentan significativamente en muchos estados de enfermedad en proporción a la gravedad de la enfermedad, como hipertensión, insuficiencia renal, enfermedades de las vías respiratorias inferiores y shock séptico, debido al daño de las células endoteliales o al deterioro microvascular y microcirculatorio.

Esto permite a los médicos determinar los pacientes con mayor riesgo de desarrollar complicaciones en el momento de su ingreso en el servicio de urgencias o en la UCI, con el fin de clasificarlos rápidamente y administrar el tratamiento más eficaz en el menor tiempo posible.

Sin embargo, la medición confiable de ADM es un desafío debido a una serie de problemas, como una vida media corta de 22 minutos, una degradación rápida por proteasas y la unión al factor H del complemento. La medición de su molécula precursora estable, MR-proADM, proporciona una solución a estos problemas, ya que se pueden realizar mediciones confiables en relación con la adrenomedulina en una proporción de 1:1, lo que permite determinar cambios en las concentraciones de proteína.

La mayoría de las muertes en pacientes que padecen sepsis se producen por falla multiorgánica, relacionada con la infección primaria. Sin embargo, las complicaciones que conducen a la disfunción y falla orgánica inicial incluyen factores tales como una microcirculación alterada, permeabilidad microvascular mejorada, una disminución en el número de capilares perfundidos, apoptosis de células endoteliales y un flujo sanguíneo sistémico anormal a los sistemas de órganos. Pocas herramientas disponibles actualmente tienen la capacidad de evaluar con precisión estos cambios fisiológicos tempranos.

Las propiedades vasodilatadoras y microcirculatorias de la adrenomedulina son, por lo tanto, de gran importancia durante la fisiopatología y la progresión de la sepsis, y se ha demostrado que niveles elevados conducen a una disminución de la resistencia vascular y a un aumento significativo del flujo sanguíneo microvascular en el hígado, el intestino delgado, los riñones y el bazo. De hecho, se ha demostrado que la producción de adrenomedulina tiene:

• propiedades protectoras contra la permeabilidad endotelial y el consiguiente daño orgánico
• efectos protectores en los órganos en respuesta al choque inducido por bacterias
• la capacidad de estabilizar la microcirculación en la inflamación, un sello distintivo de la insuficiencia orgánica
• la capacidad de restaurar la estabilidad endotelial en órganos infectados debido a la prevención de la descompartimentación inflamatoria no deseada.

De manera crucial, el cuerpo puede facilitar la producción y liberación celular localizada de adrenomedulina para cumplir con los requisitos de perfusión específicos de órganos individuales, lo que puede ser crucial para mantener el suministro de sangre.

Mientras que los puntos de referencia actuales de sepsis, que incluyen puntajes de lactato y SOFA, pueden evaluar con precisión el grado de hipoxia tisular y disfunción orgánica en cualquier momento dado, los niveles elevados de MR-proADM pueden reflejar con precisión los cambios microvasculares tempranos que ocurren en la acumulación del daño orgánico posterior. y disfunción, la mayoría de las cuales son extremadamente difíciles de detectar utilizando técnicas clínicas estándar, biomarcadores o puntuaciones de gravedad.

El uso clínico de MR-proADM

Por lo tanto, los niveles de MR-proADM pueden proporcionar al médico tratante un reflejo preciso de las anomalías en la microcirculación antes de que el paciente desarrolle cualquier forma de disfunción orgánica o se manifiesten signos clínicos adversos, proporcionando así una advertencia más temprana de cualquier complicación en desarrollo asociada con la afección infecciosa. . De hecho, incluso cuando los biomarcadores de diagnóstico como PCT, CRP o lactato son inicialmente bajos o disminuyen satisfactoriamente, los pacientes aún pueden correr un riesgo considerable de complicaciones adicionales, lo que puede resaltarse a través de valores elevados de MR-proADM. En estos casos, lo más probable es que se requiera una transferencia inmediata a una sala o departamento más intensivo y un tratamiento terapéutico temprano, rápido y dirigido a objetivos para lograr el mejor resultado clínico posible para el paciente.

Por otro lado, la resolución de problemas en la microcirculación/endotelio puede ser indicativo de una mejora en el estado clínico e ilustrado por valores bajos de MR-proADM. En consecuencia, incluso en presencia de valores elevados de laboratorio u otros biomarcadores y signos clínicos deficientes, el paciente en cuestión puede no desarrollar más complicaciones fisiológicas aparte de la propia infección microbiana preexistente, que cuando el tratamiento se inicia correctamente, puede facilitar una transferencia más temprana. en una sala menos aguda, lo que le ahorra al proveedor de atención médica recursos valiosos, como el tiempo del médico, las camas de hospital y el presupuesto financiero general.

Los resultados del estudio SIDED (doi: 10.1186 / s13054-019-2329-5) mostraron que la medición de MR-proADM en la presentación podría evaluar con precisión la gravedad de la enfermedad e identificar poblaciones específicas de pacientes en función de la probabilidad de progresión posterior de la enfermedad. Esto fue de particular importancia en pacientes con pocos signos y síntomas fisiopatológicos, como lo indican los puntajes bajos de SOFA, qSOFA o NEWS, donde el tratamiento inicial puede ser retenido, retrasado o insuficiente. Por lo tanto, nuestro estudio, por primera vez, destaca el uso de MR-proADM en la identificación potencial de esta población de pacientes para iniciar estrategias de tratamiento adecuadas lo antes posible.

Con base en los resultados de este estudio, se pueden proponer dos usos clínicamente importantes para MR-proADM: (i) una escalada temprana del tratamiento en pacientes con concentraciones de MR-proADM ≥1.5 nmol/L, identificando así un nivel ya alto de gravedad de la enfermedad o un alto potencial para un mayor desarrollo y progresión, y (ii) un número reducido de ingresos hospitalarios que permite un aumento seguro en el tratamiento ambulatorio en pacientes con concentraciones de MR-proADM

Las muestras de los biomarcadores se analizaron retrospectivamente en el estudio SIDED en un dispositivo que no se usa de forma rutinaria en el servicio de urgencias (Kryptor, Thermo Fisher, Alemania). La disponibilidad de MR-proADM en el punto de atención podría facilitar su uso generalizado en todos los SU. Este estudio se realiza para confirmar los resultados del estudio SIDED utilizando un dispositivo a pie de cama del paciente (plataformas Samsung IB10) que permite la determinación cuantitativa de los biomarcadores MR-proADM y procalcitonina, en lugar de utilizar una plataforma Kryptor, y obtener los biomarcadores resultados en no más de 20 minutos.