Vurdering av alvorlighetsgrad, progresjon og behandling av sykdom hos infiserte pasienter som presenteres for legevakten (ADAPTED)

Til tross for betydelige forbedringer i diagnostiske og forebyggende tiltak, har forekomsten av sepsis fortsatt å eskalere raskt hos innlagte pasienter, med dødelighetsrater som varierer mellom 10 – 54 %, avhengig av alvorlighetsgraden. Tidligst mulig identifisering og vurdering av sepsispasienter som kommer inn på akuttmottaket (ED) er derfor avgjørende for å gi pasienten den mest hensiktsmessige behandlings- og behandlingsstrategien på et tidligst mulig tidspunkt. Faktisk kan en tidlig identifisering av pasienter med en infeksjon og med høy risiko for kardiovaskulær og organdysfunksjon føre til en tidligere individualisert behandling, en potensiell reduksjon i antall kliniske komplikasjoner og en generell reduksjon i sykehusdødelighet.

Adrenomedullin (ADM), et peptid på 52 aminosyrer, er et medlem av kalsitonin-peptidfamilien og kommer bredt til uttrykk i mange vev og organer, selv om dets viktigste produksjonskilder inkluderer endotel- og vaskulære glatte muskelceller. Adrenomedullin kan fungere som både et hormon og cytokin (ofte kalt et "hormokin") på en autokrin og parakrin måte, og dens potente vasodilatatoriske og hypotensive respons fremkalles gjennom en initial økning i sykliske adenosinmonofosfatnivåer, og en påfølgende produksjon av nitrogenoksid. .

Betydningen av adrenomedullin i homeostase er illustrert av dets sentrale rolle i opp- og nedreguleringen av cytokiner og andre mediatorer, samt dets egen stimulerende og hemmende effekt på cytokinproduksjonen. Interleukin (IL)-1β og tumornekrosefaktor (TNF) er faktisk to av de mest potente stimulatorene for adrenomedullinproduksjon, og adrenomedullin i seg selv er oppregulert av hypoksi, bakterieprodukter og skjærstress, blant mange andre faktorer.

Til slutt har adrenomedullin vist seg å ha en rekke fysiologiske funksjoner, inkludert immunmodulerende, direkte bakteriedrepende, vanndrivende og potent vasodilatorisk aktivitet, og sirkulerer under friske forhold ved lave picomolare konsentrasjoner. Imidlertid er plasmanivåer betydelig oppregulert i mange syke tilstander i forhold til sykdommens alvorlighetsgrad som hypertensjon, nyresvikt, sykdommer i nedre luftveier og septisk sjokk, enten på grunn av skade på endotelcellene eller mikrovaskulær og mikrosirkulatorisk svekkelse.

Dette gjør det mulig for klinikere å bestemme pasientene som har størst risiko for å utvikle komplikasjoner ved innleggelse på akuttmottaket eller intensivavdelingen, for raskt å triage og administrere den mest effektive behandlingen, på kortest tid.

Pålitelig måling av ADM er imidlertid utfordrende på grunn av en rekke problemer, som en kort halveringstid på 22 minutter, rask nedbrytning av proteaser og binding til komplementfaktor H. Målingen av dets stabile forløpermolekyl, MR-proADM, gir en løsning på disse problemene, siden pålitelige målinger i forhold til adrenomedullin kan gjøres i et 1:1-forhold, og dermed tillater endringer i proteinkonsentrasjoner å bli bestemt.

Flertallet av dødsfallene hos pasienter som lider av sepsis oppstår på grunn av multippel organsvikt, relatert til den primære infeksjonen. Imidlertid inkluderer komplikasjoner som fører til initial organdysfunksjon og -svikt faktorer som nedsatt mikrosirkulasjon, forbedret mikrovaskulær permeabilitet, en reduksjon i antall perfuserte kapillærer, endotelcelleapoptose og en unormal systemisk blodstrøm til organsystemer. Få verktøy tilgjengelig for øyeblikket har muligheten til å nøyaktig vurdere disse tidlige fysiologiske endringene.

De vasodilaterende og mikrosirkulatoriske egenskapene til adrenomedullin er derfor av betydelig betydning under patofysiologien og progresjonen av sepsis, hvor økte nivåer har vist seg å føre til redusert vaskulær motstand og en betydelig økt mikrovaskulær blodstrøm i lever, tynntarm, nyre og milt. Faktisk har produksjonen av adrenomedullin vist seg å ha:

• beskyttende egenskaper mot endotelpermeabilitet og påfølgende organskade
• beskyttende effekter i organer som respons på bakterieindusert sjokk
• evnen til å stabilisere mikrosirkulasjonen ved betennelse - et kjennetegn på organsvikt
• evnen til å gjenopprette endotelstabilitet i infiserte organer på grunn av forebygging av uønsket inflammatorisk dekompartmentalisering.

Av avgjørende betydning kan kroppen lette den lokaliserte cellulære produksjonen og frigjøringen av adrenomedullin for å møte de spesifikke perfusjonskravene til individuelle organer, noe som kan være avgjørende for å opprettholde blodtilførselen.

Mens gjeldende benchmarks for sepsis som inkluderer laktat- og SOFA-skåre nøyaktig kan vurdere graden av vevshypoksi og organdysfunksjon på et gitt tidspunkt, kan forhøyede MR-proADM-nivåer nøyaktig gjenspeile de tidlige mikrovaskulære endringene som oppstår i oppbyggingen til påfølgende organskade og dysfunksjon, hvorav de fleste er ekstremt vanskelig å oppdage ved bruk av standard kliniske teknikker, biomarkører eller alvorlighetsgrad.

Klinisk bruk av MR-proADM

Dermed kan MR-proADM-nivåer gi den behandlende legen en nøyaktig refleksjon av abnormiteter i mikrosirkulasjonen før pasienten utvikler noen form for organdysfunksjon eller uønskede kliniske tegn blir tydelige, og dermed gi en tidligere advarsel om eventuelle utviklende komplikasjoner assosiert med infeksjonstilstanden . Faktisk, selv når diagnostiske biomarkører som PCT, CRP eller laktat enten i utgangspunktet er lave eller reduseres tilfredsstillende, kan pasienter fortsatt ha betydelig risiko for ytterligere komplikasjoner, noe som kan fremheves gjennom forhøyede MR-proADM-verdier. I disse tilfellene vil det mest sannsynlig være behov for en umiddelbar overføring til en mer intensiv avdeling eller avdeling og en tidlig, rask og målrettet terapeutisk behandling for å oppnå best mulig klinisk resultat for pasienten.

På den annen side kan løsning av problemer i mikrosirkulasjonen/endotelet være en indikasjon på en forbedring i klinisk status, og illustrert med lave MR-proADM-verdier. Følgelig, selv i nærvær av forhøyede laboratorie- eller andre biomarkørverdier og dårlige kliniske tegn, kan den aktuelle pasienten ikke utvikle ytterligere fysiologiske komplikasjoner bortsett fra selve den allerede eksisterende mikrobielle infeksjonen, som når behandlingen er riktig igangsatt, kan lette en tidligere overføring. på en mindre akutt avdeling, og sparer følgelig helsepersonell for verdifulle ressurser som legetid, sykehussenger og overordnet økonomisk budsjett.

Resultatene av SIDED-studien (doi: 10.1186 / s13054-019-2329-5) viste at MR-proADM-måling ved presentasjon kunne nøyaktig vurdere sykdommens alvorlighetsgrad og identifisere spesifikke pasientpopulasjoner basert på sannsynligheten for påfølgende sykdomsprogresjon. Dette var spesielt viktig hos pasienter med få patofysiologiske tegn og symptomer, som indikert av lave SOFA-, qSOFA- eller NEWS-skårer, der innledende behandling enten kan bli holdt tilbake, forsinket eller utilstrekkelig. Vår studie fremhever derfor, for første gang, bruken av MR-proADM for potensielt å identifisere denne pasientpopulasjonen for å sette i gang hensiktsmessige behandlingsstrategier så tidlig som mulig.

Basert på resultatene av denne studien kan to klinisk viktige bruksområder for MR-proADM foreslås: (i) en tidlig opptrapping av behandlingen hos pasienter med MR-proADM-konsentrasjoner ≥1,5 nmol/L, og dermed identifisere et allerede høyt nivå av sykdomsgrad. eller et høyt potensial for videre utvikling og progresjon, og (ii) et redusert antall sykehusinnleggelser som tillater en trygg økning i poliklinisk behandling hos pasienter med MR-proADM-konsentrasjoner

Prøver av biomarkørene ble i en SIDED-studie retrospektivt analysert i en enhet som ikke rutinemessig brukes i ED (Kryptor, Thermo Fisher, Tyskland). Tilgjengeligheten av MR-proADM på pleiepunktet kan lette den utbredte bruken i alle ED-er. Denne studien er utført for å bekrefte resultatene av SIDED-studien ved å bruke en enhet ved pasientens seng (Samsung IB10-plattformer) som muliggjør kvantitativ bestemmelse av MR-proADM- og procalcitonin-biomarkørene, i stedet for å bruke en Kryptor-plattform, og skaffe biomarkørene resultater på ikke mer enn 20 minutter.