Bedömning av sjukdomens svårighetsgrad, progression och behandling hos infekterade patienter som uppsöker akuten (ADAPTED)

Trots betydande förbättringar av diagnostiska och förebyggande åtgärder har förekomsten av sepsis fortsatt att eskalera snabbt hos patienter som är inlagda på sjukhus, med dödlighet på mellan 10 och 54 %, beroende på svårighetsgraden. Den tidigaste möjliga identifieringen och bedömningen av sepsispatienter som kommer in på akutmottagningen (ED) är därför avgörande för att ge patienten den mest lämpliga hanterings- och behandlingsstrategin vid tidigast möjliga tidpunkt. En tidig identifiering av patienter med en infektion och med hög risk för kardiovaskulär dysfunktion och organdysfunktion kan faktiskt leda till en tidigare individualiserad behandling, en potentiell minskning av antalet kliniska komplikationer och en total minskning av sjukhusdödligheten.

Adrenomedullin (ADM), en peptid med 52 aminosyror, är en medlem av kalcitoninpeptidfamiljen och uttrycks brett i många vävnader och organ, även om dess huvudsakliga produktionskällor inkluderar endotel- och vaskulära glatta muskelceller. Adrenomedullin kan fungera som både ett hormon och cytokin (ofta kallat "hormokin") på ett autokrint och parakrint sätt, och dess potenta vasodilatoriska och hypotensiva respons framkallas genom en initial ökning av cykliska adenosinmonofosfatnivåer och en efterföljande produktion av kväveoxid. .

Vikten av adrenomedullin i homeostas illustreras av dess centrala roll i upp- och nedregleringen av cytokiner och andra mediatorer, samt dess egen stimulerande och hämmande effekt på cytokinproduktionen. Interleukin (IL)-1β och tumörnekrosfaktor (TNF) är faktiskt två av de mest potenta stimulatorerna för produktion av adrenomedullin och adrenomedullin i sig uppregleras av hypoxi, bakterieprodukter och skjuvstress, bland många andra faktorer.

Slutligen har adrenomedullin visats ha en mängd olika fysiologiska funktioner, inklusive immunmodulerande, direkt bakteriedödande, diuretisk och potent vasodilaterande aktivitet, och cirkulerar under friska tillstånd vid låga picomolära koncentrationer. Emellertid är plasmanivåerna signifikant uppreglerade i många sjukdomstillstånd i proportion till sjukdomens svårighetsgrad såsom hypertoni, njursvikt, sjukdomar i de nedre luftvägarna och septisk chock, på grund av antingen skada på endotelcellerna eller mikrovaskulär och mikrocirkulatorisk försämring.

Detta gör det möjligt för läkare att fastställa vilka patienter som löper störst risk att utveckla komplikationer vid inläggningen på akuten eller intensivvårdsavdelningen, för att snabbt triage och administrera den mest effektiva behandlingen, på kortast tid.

Pålitlig mätning av ADM är dock utmanande på grund av ett antal problem, såsom en kort halveringstid på 22 minuter, snabb nedbrytning av proteaser och bindning till komplementfaktor H. Mätningen av dess stabila prekursormolekyl, MR-proADM, ger en lösning på dessa problem, eftersom tillförlitliga mätningar i förhållande till adrenomedullin kan göras i ett 1:1-förhållande, vilket gör det möjligt att bestämma förändringar i proteinkoncentrationer.

Majoriteten av dödsfallen hos patienter som lider av sepsis uppstår på grund av multipel organsvikt, relaterad till den primära infektionen. Emellertid inkluderar komplikationer som leder fram till initial organdysfunktion och -svikt faktorer såsom en försämrad mikrocirkulation, förbättrad mikrovaskulär permeabilitet, en minskning av antalet perfuserade kapillärer, endotelcellapoptos och ett onormalt systemiskt blodflöde till organsystem. Få verktyg som för närvarande är tillgängliga har förmågan att exakt bedöma dessa tidiga fysiologiska förändringar.

De vasodilaterande och mikrocirkulatoriska egenskaperna hos adrenomedullin är därför av betydande betydelse under patofysiologin och progressionen av sepsis, där ökade nivåer har visat sig leda till ett minskat kärlmotstånd och ett signifikant ökat mikrovaskulärt blodflöde i lever, tunntarm, njure och mjälte. Faktum är att produktionen av adrenomedullin har visat sig ha:

• skyddande egenskaper mot endotelpermeabilitet och därav följande organskada
• skyddande effekter i organ som svar på bakterieinducerad chock
• förmågan att stabilisera mikrocirkulationen vid inflammation - ett kännetecken för organsvikt
• förmågan att återställa endotelstabilitet i infekterade organ på grund av förhindrande av oönskad inflammatorisk dekompartmentalisering.

Av avgörande betydelse är att kroppen kan underlätta den lokala cellulära produktionen och frisättningen av adrenomedullin för att möta de specifika perfusionskraven för enskilda organ, vilket kan vara avgörande för att upprätthålla blodtillförseln.

Medan nuvarande riktmärken för sepsis som inkluderar laktat- och SOFA-poäng exakt kan bedöma graden av vävnadshypoxi och organdysfunktion vid en given tidpunkt, kan förhöjda MR-proADM-nivåer exakt återspegla de tidiga mikrovaskulära förändringarna som sker i uppbyggnaden till efterföljande organskada och dysfunktion, varav de flesta är extremt svåra att upptäcka med hjälp av kliniska standardtekniker, biomarkörer eller svårighetspoäng.

Den kliniska användningen av MR-proADM

Således kan MR-proADM-nivåer ge den behandlande läkaren en korrekt återspegling av abnormiteter i mikrocirkulationen innan patienten utvecklar någon form av organdysfunktion eller negativa kliniska tecken blir uppenbara, vilket ger en tidigare varning om eventuella utvecklande komplikationer i samband med det infektionsmässiga tillståndet. . Faktum är att även när diagnostiska biomarkörer som PCT, CRP eller laktat antingen initialt är låga eller minskar på ett tillfredsställande sätt, kan patienter fortfarande löpa stor risk för ytterligare komplikationer, vilket kan framhävas genom förhöjda MR-proADM-värden. I dessa fall skulle det med största sannolikhet krävas en omedelbar förflyttning till en mer intensiv avdelning eller avdelning och en tidig, snabb och målinriktad terapeutisk behandling för att uppnå bästa möjliga kliniska resultat för patienten.

Å andra sidan kan lösning av problem i mikrocirkulationen/endotelet tyda på en förbättring av klinisk status, och illustreras av låga MR-proADM-värden. Följaktligen, även i närvaro av förhöjda laboratorie- eller andra biomarkörvärden och dåliga kliniska tecken, kan patienten i fråga inte utveckla några ytterligare fysiologiska komplikationer förutom den redan existerande mikrobiella infektionen i sig, som när behandlingen initieras korrekt, kan underlätta en tidigare överföring till en mindre akut avdelning, vilket sparar vårdgivaren värdefulla resurser såsom läkartid, sjukhussängar och övergripande ekonomisk budget.

Resultaten av SIDED-studien (doi: 10.1186 / s13054-019-2329-5) visade att MR-proADM-mätning vid presentationen exakt kunde bedöma sjukdomens svårighetsgrad och identifiera specifika patientpopulationer baserat på sannolikheten för efterföljande sjukdomsprogression. Detta var särskilt viktigt för patienter med få patofysiologiska tecken och symtom, vilket indikeras av låga SOFA-, qSOFA- eller NEWS-poäng, där initial behandling antingen kan avbrytas, försenas eller vara otillräcklig. Vår studie belyser därför, för första gången, användningen av MR-proADM för att potentiellt identifiera denna patientpopulation för att initiera lämpliga behandlingsstrategier så snart som möjligt.

Baserat på resultaten av denna studie kan två kliniskt viktiga användningsområden för MR-proADM föreslås: (i) en tidig upptrappning av behandlingen hos patienter med MR-proADM-koncentrationer ≥1,5 nmol/L, vilket identifierar en redan hög nivå av sjukdomens svårighetsgrad eller en hög potential för ytterligare utveckling och progression, och (ii) ett minskat antal sjukhusinläggningar som möjliggör en säker ökning av öppenvården hos patienter med MR-proADM-koncentrationer

Prover av biomarkörerna analyserades i en SIDED-studie retrospektivt i en enhet som inte rutinmässigt används i ED (Kryptor, Thermo Fisher, Tyskland). Tillgången till MR-proADM vid vårdpunkten skulle kunna underlätta dess utbredda användning i alla ED. Denna studie genomförs för att bekräfta resultaten av SIDED-studien genom att använda en enhet vid patientens säng (Samsung IB10-plattformar) som möjliggör kvantitativ bestämning av MR-proADM- och procalcitonin-biomarkörerna, istället för att använda en Kryptor-plattform, och erhålla biomarkörerna resultat på högst 20 minuter.