Posouzení závažnosti onemocnění, progrese a léčba u infikovaných pacientů přicházejících na pohotovost (ADAPTED)

I přes významná zlepšení v diagnostických a preventivních opatřeních výskyt sepse u hospitalizovaných pacientů nadále rychle eskaluje, přičemž mortalita se pohybuje mezi 10 - 54 % v závislosti na úrovni závažnosti. Co nejčasnější identifikace a posouzení pacientů se sepsí vstupujících na urgentní příjem je proto zásadní pro to, aby byla pacientovi poskytnuta nejvhodnější léčba a strategie léčby v co nejranějším čase. Včasná identifikace pacientů s infekcí a s vysokým rizikem kardiovaskulární a orgánové dysfunkce může totiž vést k časnější individualizované léčbě, potenciálnímu snížení počtu klinických komplikací a celkovému snížení nemocniční úmrtnosti.

Adrenomedullin (ADM), 52 aminokyselinový peptid, je členem rodiny kalcitoninových peptidů a je široce exprimován v mnoha tkáních a orgánech, ačkoli jeho hlavní zdroje produkce zahrnují endoteliální a vaskulární buňky hladkého svalstva. Adrenomedullin může působit jako hormon i cytokin (často nazývaný „hormon“) autokrinním a parakrinním způsobem a jeho silná vazodilatační a hypotenzní odpověď je vyvolána počátečním zvýšením hladin cyklického adenosinmonofosfátu a následnou produkcí oxidu dusnatého. .

Důležitost adrenomedullinu v homeostáze je ilustrována jeho ústřední rolí v up- a down-regulaci cytokinů a dalších mediátorů, stejně jako jeho vlastním stimulačním a inhibičním účinkem na produkci cytokinů. Interleukin (IL)-1β a tumor nekrotizující faktor (TNF) jsou dva z nejúčinnějších stimulátorů produkce adrenomedulinu a samotný adrenomedullin je mimo jiné regulován hypoxií, bakteriálními produkty a smykovým stresem.

Konečně bylo prokázáno, že adrenomedullin má řadu fyziologických funkcí, včetně imunomodulační, přímé baktericidní, diuretické a silné vazodilatační aktivity, a ve zdravých podmínkách cirkuluje v nízkých pikomolárních koncentracích. Plazmatické hladiny jsou však významně up-regulovány u mnoha chorobných stavů v poměru k závažnosti onemocnění, jako je hypertenze, selhání ledvin, onemocnění dolních cest dýchacích a septický šok, a to buď v důsledku poškození endotelových buněk nebo mikrovaskulárního a mikrocirkulačního poškození.

To umožňuje lékařům určit pacienty nejvíce ohrožené rozvojem komplikací při jejich přijetí na ED nebo JIP, aby bylo možné rychle třídit a podávat nejúčinnější léčbu v co nejkratším čase.

Spolehlivé měření ADM je však náročné kvůli řadě problémů, jako je krátký poločas 22 minut, rychlá degradace proteázami a vazba na komplementový faktor H. Měření jeho stabilní prekurzorové molekuly, MR-proADM, poskytuje řešení těchto problémů, protože spolehlivá měření ve vztahu k adrenomedullinu lze provádět v poměru 1:1, což umožňuje stanovení změn v koncentracích proteinů.

Většina úmrtí u pacientů trpících sepsí nastává v důsledku vícečetného orgánového selhání souvisejícího s primární infekcí. Nicméně komplikace vedoucí k počáteční orgánové dysfunkci a selhání zahrnují faktory, jako je zhoršená mikrocirkulace, zvýšená mikrovaskulární permeabilita, snížení počtu perfundovaných kapilár, apoptóza endoteliálních buněk a abnormální systémový průtok krve do orgánových systémů. Jen málo nástrojů, které jsou v současné době k dispozici, dokáže přesně posoudit tyto rané fyziologické změny.

Vazodilatační a mikrocirkulační vlastnosti adrenomedulinu jsou proto velmi důležité během patofyziologie a progrese sepse, přičemž zvýšené hladiny vedou ke snížení vaskulární rezistence a významně zvýšenému mikrovaskulárnímu průtoku krve v játrech, tenkém střevě, ledvinách a slezině. Bylo skutečně prokázáno, že produkce adrenomedullin má:

• ochranné vlastnosti proti propustnosti endotelu a následnému poškození orgánů
• ochranné účinky v orgánech v reakci na bakteriální šok
• schopnost stabilizovat mikrocirkulaci při zánětu – charakteristický znak selhání orgánů
• schopnost obnovit endoteliální stabilitu v infikovaných orgánech díky prevenci nežádoucí zánětlivé dekompartmentalizace.

Rozhodující je, že tělo může usnadnit lokalizovanou buněčnou produkci a uvolňování adrenomedullin, aby splnilo specifické požadavky na perfuzi jednotlivých orgánů, což může být klíčové pro udržení krevního zásobení.

Zatímco současné benchmarky sepse, které zahrnují skóre laktátu a SOFA, mohou přesně posoudit stupeň tkáňové hypoxie a orgánové dysfunkce v jakémkoli daném časovém bodě, zvýšené hladiny MR-proADM mohou přesně odrážet časné mikrovaskulární změny, ke kterým dochází při nahromadění až po následné poškození orgánů. a dysfunkce, z nichž většinu je extrémně obtížné detekovat pomocí standardních klinických technik, biomarkerů nebo skóre závažnosti.

Klinické použití MR-proADM

Hladiny MR-proADM tak mohou poskytnout ošetřujícímu lékaři přesný odraz abnormalit v mikrocirkulaci dříve, než se u pacienta rozvine jakákoli forma orgánové dysfunkce nebo se objeví nepříznivé klinické příznaky, a tím poskytnout dřívější varování před jakýmikoli rozvíjejícími se komplikacemi spojenými s infekčním stavem. . I když jsou diagnostické biomarkery jako PCT, CRP nebo laktát buď zpočátku nízké, nebo uspokojivě klesají, pacienti mohou být stále vystaveni značnému riziku dalších komplikací, které lze zvýraznit zvýšenými hodnotami MR-proADM. V těchto případech by byl s největší pravděpodobností nutný okamžitý přesun na intenzivnější oddělení nebo oddělení a včasná, rychlá a cílená terapeutická léčba, aby bylo pro pacienta dosaženo co nejlepšího klinického výsledku.

Na druhou stranu, vyřešení problémů v mikrocirkulaci/endotelu může naznačovat zlepšení klinického stavu a může být ilustrováno nízkými hodnotami MR-proADM. V souladu s tím i v případě zvýšených laboratorních nebo jiných hodnot biomarkerů a špatných klinických příznaků se u dotyčného pacienta nemusí rozvinout žádné další fyziologické komplikace kromě již existující mikrobiální infekce samotné, která při správném zahájení léčby může usnadnit dřívější přenos na méně akutní oddělení, čímž poskytovateli zdravotní péče šetří cenné zdroje, jako je čas lékaře, nemocniční lůžka a celkový finanční rozpočet.

Výsledky studie SIDED (doi: 10.1186 / s13054-019-2329-5) ukázaly, že měření MR-proADM při prezentaci může přesně posoudit závažnost onemocnění a identifikovat konkrétní populace pacientů na základě pravděpodobnosti následné progrese onemocnění. To bylo zvláště důležité u pacientů s malým počtem patofyziologických známek a symptomů, jak naznačují nízké skóre SOFA, qSOFA nebo NEWS, kde může být počáteční léčba buď odmítnuta, zpožděna nebo nedostatečná. Naše studie proto poprvé zdůrazňuje použití MR-proADM při potenciální identifikaci této populace pacientů za účelem zahájení vhodných léčebných strategií při nejbližší příležitosti.

Na základě výsledků této studie lze navrhnout dvě klinicky důležitá použití MR-proADM: (i) časná eskalace léčby u pacientů s koncentracemi MR-proADM ≥1,5 nmol/l, čímž se identifikuje již tak vysoká úroveň závažnosti onemocnění nebo vysoký potenciál pro další rozvoj a progresi a (ii) snížený počet hospitalizací umožňující bezpečné zvýšení ambulantní léčby u pacientů s koncentracemi MR-proADM

Vzorky biomarkerů byly ve studii SIDED retrospektivně analyzovány na zařízení, které se v ED běžně nepoužívá (Kryptor, Thermo Fisher, Německo). Dostupnost MR-proADM v místě péče by mohla usnadnit jeho široké použití ve všech ED. Tato studie se provádí za účelem potvrzení výsledků studie SIDED pomocí zařízení u lůžka pacienta (platformy Samsung IB10), které umožňuje kvantitativní stanovení biomarkerů MR-proADM a prokalcitoninu namísto použití platformy Kryptor a získání biomarkerů. výsledky do 20 minut.