Valutazione della gravità, della progressione e del trattamento della malattia nei pazienti infetti che si presentano al pronto soccorso (ADAPTED)

Nonostante i significativi miglioramenti nelle misure diagnostiche e preventive, l'incidenza della sepsi ha continuato a crescere rapidamente nei pazienti ospedalizzati, con tassi di mortalità compresi tra il 10 e il 54%, a seconda del livello di gravità. La prima possibile identificazione e valutazione dei pazienti con sepsi che entrano nel Pronto Soccorso (DE) è quindi fondamentale per fornire al paziente la strategia di gestione e trattamento più appropriata nel più breve tempo possibile. Infatti, un'identificazione precoce dei pazienti con un'infezione e ad alto rischio di disfunzione cardiovascolare e d'organo può portare a un trattamento individualizzato precoce, una potenziale riduzione del numero di complicanze cliniche e una diminuzione complessiva della mortalità ospedaliera.

L'adrenomedullina (ADM), un peptide di 52 aminoacidi, è un membro della famiglia dei peptidi della calcitonina ed è ampiamente espresso in molti tessuti e organi, sebbene le sue principali fonti di produzione includano le cellule muscolari lisce endoteliali e vascolari. L'adrenomedullina può agire sia come ormone che come citochina (spesso definita "ormonechina") in modo autocrino e paracrino, e la sua potente risposta vasodilatatoria e ipotensiva è suscitata attraverso un aumento iniziale dei livelli di adenosina monofosfato ciclico e una successiva produzione di ossido nitrico .

L'importanza dell'adrenomedullina nell'omeostasi è illustrata dal suo ruolo centrale nella regolazione verso l'alto e verso il basso delle citochine e di altri mediatori, nonché dal suo effetto stimolante e inibitorio sulla produzione di citochine. Infatti, l'interleuchina (IL)-1β e il fattore di necrosi tumorale (TNF) sono due dei più potenti stimolatori per la produzione di adrenomedullina e l'adrenomedullina stessa è sovraregolata da ipossia, prodotti batterici e shear stress, tra molti altri fattori.

Infine, è stato dimostrato che l'adrenomedullina ha una varietà di funzioni fisiologiche, inclusa l'attività immunomodulante, battericida diretta, diuretica e potente vasodilatatrice, e in condizioni sane circola a basse concentrazioni picomolari. Tuttavia, i livelli plasmatici sono significativamente sovraregolati in molti stati patologici in proporzione alla gravità della malattia come ipertensione, insufficienza renale, malattie delle vie respiratorie inferiori e shock settico, a causa di danni alle cellule endoteliali o compromissione microvascolare e microcircolatoria.

Ciò consente ai medici di determinare i pazienti più a rischio di sviluppare complicanze al momento del loro ricovero in PS o in terapia intensiva, al fine di valutare rapidamente e somministrare il trattamento più efficace, nel più breve lasso di tempo.

Tuttavia, la misurazione affidabile dell'ADM è difficile a causa di una serie di problemi, come una breve emivita di 22 minuti, la rapida degradazione da parte delle proteasi e il legame al fattore H del complemento. La misurazione della sua molecola precursore stabile, MR-proADM, fornisce un soluzione a questi problemi, poiché misurazioni affidabili in relazione all'adrenomedullina possono essere effettuate in un rapporto 1:1, consentendo così di determinare i cambiamenti nelle concentrazioni proteiche.

La maggior parte dei decessi nei pazienti affetti da sepsi si verifica a causa di insufficienza multiorgano, correlata all'infezione primaria. Tuttavia, le complicazioni che portano alla disfunzione e al fallimento iniziali dell'organo includono fattori come una microcircolazione compromessa, una maggiore permeabilità microvascolare, una diminuzione del numero di capillari perfusi, l'apoptosi delle cellule endoteliali e un flusso sanguigno sistemico anormale ai sistemi di organi. Pochi strumenti attualmente disponibili hanno la capacità di valutare con precisione questi primi cambiamenti fisiologici.

Le proprietà vasodilatatorie e microcircolatorie dell'adrenomedullina sono quindi di notevole importanza durante la fisiopatologia e la progressione della sepsi, con livelli aumentati che hanno dimostrato di portare a una diminuzione della resistenza vascolare e a un flusso sanguigno microvascolare significativamente aumentato nel fegato, nell'intestino tenue, nei reni e nella milza. Infatti, la produzione di adrenomedullina ha dimostrato di avere:

• proprietà protettive contro la permeabilità endoteliale e il conseguente danno d'organo
• effetti protettivi negli organi in risposta allo shock indotto da batteri
• la capacità di stabilizzare la microcircolazione nell'infiammazione - un segno distintivo dell'insufficienza d'organo
• la capacità di ripristinare la stabilità endoteliale negli organi infetti grazie alla prevenzione della decompartimentalizzazione infiammatoria indesiderata.

Fondamentalmente, il corpo può facilitare la produzione cellulare localizzata e il rilascio di adrenomedullina al fine di soddisfare le specifiche esigenze di perfusione dei singoli organi, che possono essere cruciali per mantenere l'afflusso di sangue.

Mentre gli attuali parametri di riferimento della sepsi che includono i punteggi del lattato e SOFA possono valutare con precisione il grado di ipossia tissutale e disfunzione d'organo in un dato momento, livelli elevati di MR-proADM possono riflettere accuratamente i primi cambiamenti microvascolari che si verificano nella formazione del successivo danno d'organo e disfunzione, la maggior parte delle quali è estremamente difficile da rilevare utilizzando tecniche cliniche standard, biomarcatori o punteggi di gravità.

L'uso clinico di MR-proADM

Pertanto, i livelli di MR-proADM possono fornire al medico curante un accurato riflesso delle anomalie nella microcircolazione prima che il paziente sviluppi qualsiasi forma di disfunzione d'organo o segni clinici avversi diventino evidenti, fornendo così un avviso precoce di eventuali complicanze in via di sviluppo associate alla condizione infettiva . Infatti, anche quando i biomarcatori diagnostici come PCT, CRP o lattato sono inizialmente bassi o diminuiscono in modo soddisfacente, i pazienti potrebbero essere ancora a rischio considerevole di ulteriori complicanze, che possono essere evidenziate attraverso valori elevati di MR-proADM. In questi casi, molto probabilmente sarebbe necessario un trasferimento immediato in un reparto o reparto più intensivo e un trattamento terapeutico precoce, rapido e mirato al fine di ottenere il miglior risultato clinico possibile per il paziente.

D'altra parte, la risoluzione dei problemi nel microcircolo/endotelio può essere indicativa di un miglioramento dello stato clinico e illustrata da bassi valori di MR-proADM. Di conseguenza, anche in presenza di elevati valori di laboratorio o di altri biomarcatori e segni clinici scarsi, il paziente in questione può non sviluppare ulteriori complicanze fisiologiche oltre alla preesistente infezione microbica stessa, che quando il trattamento è correttamente avviato, può facilitare un trasferimento anticipato in un reparto meno acuto, risparmiando di conseguenza all'operatore sanitario risorse preziose come il tempo del medico, i letti ospedalieri e il budget finanziario complessivo.

I risultati dello studio SIDED (doi: 10.1186 / s13054-019-2329-5) hanno mostrato che la misurazione di MR-proADM alla presentazione potrebbe valutare accuratamente la gravità della malattia e identificare specifiche popolazioni di pazienti in base alla probabilità di una successiva progressione della malattia. Ciò era di particolare importanza nei pazienti con pochi segni e sintomi fisiopatologici, come indicato da bassi punteggi SOFA, qSOFA o NEWS, in cui il trattamento iniziale può essere sospeso, ritardato o insufficiente. Il nostro studio quindi, per la prima volta, evidenzia l'uso di MR-proADM nell'identificazione potenziale di questa popolazione di pazienti al fine di avviare strategie di trattamento appropriate alla prima occasione.

Sulla base dei risultati di questo studio, possono essere proposti due usi clinicamente importanti per MR-proADM: (i) un'escalation precoce del trattamento in pazienti con concentrazioni di MR-proADM ≥1,5 nmol/L, identificando così un livello già elevato di gravità della malattia o un alto potenziale di ulteriore sviluppo e progressione, e (ii) un numero ridotto di ricoveri ospedalieri che consente un aumento sicuro del trattamento ambulatoriale nei pazienti con concentrazioni di MR-proADM

Nello studio SIDED, i campioni dei biomarcatori sono stati analizzati retrospettivamente in un dispositivo che non viene abitualmente utilizzato nell'ED (Kryptor, Thermo Fisher, Germania). La disponibilità di MR-proADM presso il punto di cura potrebbe facilitarne l'uso diffuso in tutti i PS. Questo studio è condotto per confermare i risultati dello studio SIDED utilizzando un dispositivo al letto del paziente (piattaforme Samsung IB10) che consente la determinazione quantitativa dei biomarcatori MR-proADM e procalcitonina, invece di utilizzare una piattaforma Kryptor, e ottenere i biomarcatori risultati in non più di 20 minuti.