Bewertung der Schwere, des Fortschreitens und der Behandlung der Krankheit bei infizierten Patienten, die sich in der Notaufnahme vorstellen (ADAPTED)

Trotz signifikanter Verbesserungen bei diagnostischen und präventiven Maßnahmen ist die Inzidenz von Sepsis bei Krankenhauspatienten weiterhin schnell eskaliert, wobei die Sterblichkeitsraten je nach Schweregrad zwischen 10 und 54 % liegen. Die frühestmögliche Identifizierung und Beurteilung von Sepsispatienten, die in die Notaufnahme (ED) kommen, ist daher entscheidend, um dem Patienten zum frühestmöglichen Zeitpunkt die am besten geeignete Management- und Behandlungsstrategie zu bieten. Tatsächlich kann eine frühzeitige Erkennung von Patienten mit einer Infektion und einem hohen Risiko für kardiovaskuläre und Organfunktionsstörungen zu einer früheren individualisierten Behandlung, einer potenziellen Verringerung der Anzahl klinischer Komplikationen und einer allgemeinen Verringerung der Krankenhaussterblichkeit führen.

Adrenomedullin (ADM), ein Peptid mit 52 Aminosäuren, ist ein Mitglied der Calcitonin-Peptidfamilie und wird in vielen Geweben und Organen weithin exprimiert, obwohl seine Hauptproduktionsquellen die endothelialen und vaskulären glatten Muskelzellen umfassen. Adrenomedullin kann sowohl als Hormon als auch als Zytokin (oft als „Hormokin“ bezeichnet) auf autokrine und parakrine Weise wirken, und seine starke gefäßerweiternde und blutdrucksenkende Reaktion wird durch einen anfänglichen Anstieg der zyklischen Adenosinmonophosphatspiegel und eine anschließende Produktion von Stickstoffmonoxid hervorgerufen .

Die Bedeutung von Adrenomedullin für die Homöostase wird durch seine zentrale Rolle bei der Hoch- und Herunterregulierung von Zytokinen und anderen Mediatoren sowie durch seine eigene stimulierende und hemmende Wirkung auf die Zytokinproduktion veranschaulicht. Tatsächlich sind Interleukin (IL)-1β und der Tumornekrosefaktor (TNF) zwei der wirksamsten Stimulatoren für die Adrenomedullin-Produktion, und Adrenomedullin selbst wird neben vielen anderen Faktoren durch Hypoxie, bakterielle Produkte und Scherstress hochreguliert.

Schließlich wurde gezeigt, dass Adrenomedullin eine Vielzahl von physiologischen Funktionen hat, einschließlich immunmodulierender, direkter bakterizider, harntreibender und starker gefäßerweiternder Aktivität, und unter gesunden Bedingungen zirkuliert es in niedrigen pikomolaren Konzentrationen. Die Plasmaspiegel sind jedoch bei vielen Krankheitszuständen im Verhältnis zur Schwere der Krankheit wie Bluthochdruck, Nierenversagen, Erkrankungen der unteren Atemwege und septischem Schock entweder aufgrund einer Schädigung der Endothelzellen oder einer mikrovaskulären und mikrozirkulatorischen Beeinträchtigung signifikant hochreguliert.

Auf diese Weise können Ärzte die Patienten mit dem größten Risiko für Komplikationen bei ihrer Aufnahme in die Notaufnahme oder Intensivstation bestimmen, um die wirksamste Behandlung in kürzester Zeit schnell zu selektieren und zu verabreichen.

Eine zuverlässige Messung von ADM ist jedoch aufgrund einer Reihe von Problemen schwierig, wie z. B. einer kurzen Halbwertszeit von 22 Minuten, einem schnellen Abbau durch Proteasen und der Bindung an Komplementfaktor H. Die Messung seines stabilen Vorläufermoleküls, MR-proADM, bietet a Lösung dieser Probleme, da zuverlässige Messungen in Bezug auf Adrenomedullin im Verhältnis 1:1 durchgeführt werden können, wodurch Änderungen in Proteinkonzentrationen bestimmt werden können.

Die Mehrheit der Todesfälle bei Patienten, die an Sepsis leiden, tritt aufgrund von multiplem Organversagen im Zusammenhang mit der Primärinfektion auf. Zu den Komplikationen, die zu anfänglicher Organdysfunktion und -versagen führen, gehören jedoch Faktoren wie eine beeinträchtigte Mikrozirkulation, verbesserte mikrovaskuläre Permeabilität, eine Abnahme der Anzahl perfundierter Kapillaren, Apoptose von Endothelzellen und ein abnormaler systemischer Blutfluss zu Organsystemen. Nur wenige derzeit verfügbare Tools sind in der Lage, diese frühen physiologischen Veränderungen genau zu beurteilen.

Die vasodilatatorischen und mikrozirkulatorischen Eigenschaften von Adrenomedullin sind daher während der Pathophysiologie und des Fortschreitens der Sepsis von erheblicher Bedeutung, wobei sich gezeigt hat, dass erhöhte Spiegel zu einem verringerten Gefäßwiderstand und einem signifikant erhöhten mikrovaskulären Blutfluss in Leber, Dünndarm, Niere und Milz führen. Tatsächlich wurde gezeigt, dass die Produktion von Adrenomedullin Folgendes bewirkt:

• Schutzeigenschaften gegen endotheliale Permeabilität und daraus resultierende Organschäden
• Schutzwirkungen in Organen als Reaktion auf bakteriell induzierten Schock
• die Fähigkeit, die Mikrozirkulation bei Entzündungen zu stabilisieren – ein Kennzeichen von Organversagen
• die Fähigkeit zur Wiederherstellung der endothelialen Stabilität in infizierten Organen aufgrund der Verhinderung einer unerwünschten entzündlichen Dekompartimentierung.

Entscheidend ist, dass der Körper die lokalisierte zelluläre Produktion und Freisetzung von Adrenomedullin erleichtern kann, um die spezifischen Perfusionsanforderungen einzelner Organe zu erfüllen, was für die Aufrechterhaltung der Blutversorgung entscheidend sein kann.

Während aktuelle Sepsis-Benchmarks, die Laktat- und SOFA-Scores umfassen, den Grad der Gewebehypoxie und Organfunktionsstörung zu jedem beliebigen Zeitpunkt genau beurteilen können, können erhöhte MR-proADM-Spiegel die frühen mikrovaskulären Veränderungen, die im Vorfeld einer nachfolgenden Organschädigung auftreten, genau widerspiegeln und Funktionsstörungen, von denen die meisten mit klinischen Standardtechniken, Biomarkern oder Schweregrad-Scores äußerst schwer zu erkennen sind.

Der klinische Einsatz von MR-proADM

Somit können MR-proADM-Spiegel dem behandelnden Arzt eine genaue Wiedergabe von Anomalien in der Mikrozirkulation liefern, bevor der Patient irgendeine Form von Organdysfunktion entwickelt oder nachteilige klinische Anzeichen offensichtlich werden, wodurch eine frühere Warnung vor sich entwickelnden Komplikationen im Zusammenhang mit dem Infektionszustand bereitgestellt wird . Selbst wenn diagnostische Biomarker wie PCT, CRP oder Laktat entweder anfänglich niedrig sind oder zufriedenstellend abnehmen, können Patienten immer noch einem erheblichen Risiko für weitere Komplikationen ausgesetzt sein, was durch erhöhte MR-proADM-Werte hervorgehoben werden kann. In diesen Fällen wäre höchstwahrscheinlich eine sofortige Verlegung auf eine Intensivstation oder Abteilung und eine frühzeitige, schnelle und zielgerichtete therapeutische Behandlung erforderlich, um das bestmögliche klinische Ergebnis für den Patienten zu erzielen.

Andererseits kann die Lösung von Problemen in der Mikrozirkulation/dem Endothel auf eine Verbesserung des klinischen Zustands hindeuten, was durch niedrige MR-proADM-Werte veranschaulicht wird. Dementsprechend dürfen auch bei erhöhten Labor- oder anderen Biomarkerwerten und schlechten klinischen Symptomen bei dem betreffenden Patienten keine weiteren physiologischen Komplikationen auftreten, abgesehen von der vorbestehenden mikrobiellen Infektion selbst, die bei korrekter Einleitung der Behandlung eine frühere Verlegung erleichtern kann auf eine weniger akute Station, wodurch der Gesundheitsdienstleister wertvolle Ressourcen wie Arztzeit, Krankenhausbetten und das gesamte Finanzbudget einspart.

Die Ergebnisse der SIDED-Studie (doi: 10.1186 / s13054-019-2329-5) zeigten, dass die MR-proADM-Messung bei der Vorstellung den Schweregrad der Erkrankung genau beurteilen und spezifische Patientenpopulationen basierend auf der Wahrscheinlichkeit einer späteren Krankheitsprogression identifizieren konnte. Dies war von besonderer Bedeutung bei Patienten mit wenigen pathophysiologischen Anzeichen und Symptomen, wie durch niedrige SOFA-, qSOFA- oder NEWS-Scores angezeigt, bei denen die Erstbehandlung entweder zurückgehalten, verzögert oder unzureichend sein kann. Unsere Studie beleuchtet daher zum ersten Mal den Einsatz von MR-proADM bei der potenziellen Identifizierung dieser Patientenpopulation, um zum frühestmöglichen Zeitpunkt geeignete Behandlungsstrategien einzuleiten.

Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie können zwei klinisch wichtige Anwendungen für MR-proADM vorgeschlagen werden: (i) eine frühe Eskalation der Behandlung bei Patienten mit MR-proADM-Konzentrationen ≥ 1,5 nmol/L, wodurch ein bereits hoher Schweregrad der Erkrankung identifiziert wird oder ein hohes Potenzial für Weiterentwicklung und Progression und (ii) eine verringerte Anzahl von Krankenhauseinweisungen, die eine sichere Ausweitung der ambulanten Behandlung von Patienten mit MR-proADM-Konzentrationen ermöglichen

Proben der Biomarker wurden in der SIDED-Studie retrospektiv in einem Gerät analysiert, das nicht routinemäßig in der Notaufnahme verwendet wird (Kryptor, Thermo Fisher, Deutschland). Die Verfügbarkeit von MR-proADM am Point of Care könnte seinen breiten Einsatz in allen Notaufnahmen erleichtern. Diese Studie wird durchgeführt, um die Ergebnisse der SIDED-Studie zu bestätigen, indem anstelle einer Kryptor-Plattform ein Gerät am Bett des Patienten (Samsung IB10-Plattformen) verwendet wird, das die quantitative Bestimmung der MR-proADM- und Procalcitonin-Biomarker ermöglicht, und die Biomarker erhalten werden Ergebnisse in nicht mehr als 20 Minuten.