Ocena ciężkości choroby, progresji i leczenia zakażonych pacjentów zgłaszających się na oddział ratunkowy (ADAPTED)

Pomimo znacznej poprawy w zakresie środków diagnostycznych i zapobiegawczych, częstość występowania sepsy u hospitalizowanych pacjentów nadal gwałtownie wzrasta, a śmiertelność waha się od 10 do 54%, w zależności od ciężkości. Jak najwcześniejsza identyfikacja i ocena pacjentów z sepsą zgłaszających się na SOR ma zatem kluczowe znaczenie dla zapewnienia pacjentowi najwłaściwszej strategii postępowania i leczenia w najwcześniejszym możliwym momencie. Rzeczywiście, wczesna identyfikacja pacjentów z infekcją i dużym ryzykiem wystąpienia dysfunkcji układu sercowo-naczyniowego i narządowego może prowadzić do wcześniejszego zindywidualizowania leczenia, potencjalnego zmniejszenia liczby powikłań klinicznych i ogólnego zmniejszenia śmiertelności szpitalnej.

Adrenomedulina (ADM), 52-aminokwasowy peptyd, należy do rodziny peptydów kalcytoniny i jest szeroko eksprymowana w wielu tkankach i narządach, chociaż jej główne źródła produkcji obejmują komórki mięśni gładkich śródbłonka i naczyń. Adrenomedulina może działać zarówno jako hormon, jak i cytokina (często określana jako „hormokina”) w sposób autokrynny i parakrynny, a jej silna odpowiedź rozszerzająca naczynia krwionośne i hipotensyjna jest wywoływana przez początkowy wzrost poziomów cyklicznego monofosforanu adenozyny, a następnie wytwarzanie tlenku azotu .

Znaczenie adrenomeduliny w homeostazie ilustruje jej centralna rola w regulacji w górę i w dół cytokin i innych mediatorów, jak również jej własny stymulujący i hamujący wpływ na produkcję cytokin. Rzeczywiście, interleukina (IL)-1β i czynnik martwicy nowotworów (TNF) są dwoma najsilniejszymi stymulatorami produkcji adrenomeduliny, a sama adrenomedulina jest regulowana w górę przez niedotlenienie, produkty bakteryjne i stres ścinający, wśród wielu innych czynników.

Wreszcie wykazano, że adrenomedulina pełni różnorodne funkcje fizjologiczne, w tym immunomodulację, bezpośrednie działanie bakteriobójcze, moczopędne i silne działanie rozszerzające naczynia krwionośne, aw warunkach zdrowych krąży w niskich stężeniach pikomolowych. Jednak poziomy w osoczu są znacznie podwyższone w wielu stanach chorobowych proporcjonalnie do ciężkości choroby, takiej jak nadciśnienie, niewydolność nerek, choroby dolnych dróg oddechowych i wstrząs septyczny, z powodu uszkodzenia komórek śródbłonka lub upośledzenia mikrokrążenia i mikrokrążenia.

Pozwala to klinicystom określić pacjentów najbardziej narażonych na ryzyko wystąpienia powikłań po ich przyjęciu na SOR lub OIOM, w celu szybkiej segregacji i zastosowania najskuteczniejszego leczenia w jak najkrótszym czasie.

Jednak wiarygodny pomiar ADM jest trudny ze względu na szereg problemów, takich jak krótki okres półtrwania wynoszący 22 minuty, szybka degradacja przez proteazy i wiązanie z czynnikiem H dopełniacza. Pomiar jego stabilnej cząsteczki prekursorowej, MR-proADM, zapewnia rozwiązanie tych problemów, ponieważ wiarygodne pomiary w odniesieniu do adrenomeduliny można wykonać w stosunku 1:1, co pozwala na określenie zmian w stężeniach białek.

Większość zgonów pacjentów z sepsą jest spowodowana niewydolnością wielonarządową, związaną z pierwotną infekcją. Jednak powikłania prowadzące do początkowej dysfunkcji i niewydolności narządowej obejmują takie czynniki, jak upośledzenie mikrokrążenia, zwiększona przepuszczalność mikrokrążenia, zmniejszenie liczby perfundowanych naczyń włosowatych, apoptoza komórek śródbłonka i nieprawidłowy systemowy przepływ krwi do układów narządów. Niewiele obecnie dostępnych narzędzi umożliwia dokładną ocenę tych wczesnych zmian fizjologicznych.

Właściwości rozszerzające naczynia i mikrokrążenie adrenomeduliny mają zatem istotne znaczenie w patofizjologii i progresji posocznicy, przy czym wykazano, że zwiększone poziomy adrenomeduliny prowadzą do zmniejszenia oporu naczyniowego i znacznie zwiększonego przepływu krwi w mikrokrążeniu w wątrobie, jelicie cienkim, nerkach i śledzionie. Rzeczywiście, wykazano, że produkcja adrenomeduliny ma:

• właściwości ochronne przed przepuszczalnością śródbłonka i wynikającym z tego uszkodzeniem narządów
• działanie ochronne w narządach w odpowiedzi na wstrząs wywołany bakteriami
• zdolność do stabilizacji mikrokrążenia w stanach zapalnych – cecha charakterystyczna niewydolności narządowej
• zdolność do przywracania stabilności śródbłonka w zakażonych narządach dzięki zapobieganiu niepożądanemu rozszczepieniu zapalnemu.

Co najważniejsze, organizm może ułatwić lokalną produkcję komórkową i uwalnianie adrenomeduliny w celu spełnienia specyficznych wymagań dotyczących perfuzji poszczególnych narządów, co może mieć kluczowe znaczenie dla utrzymania dopływu krwi.

Podczas gdy obecne testy porównawcze sepsy, które obejmują ocenę mleczanów i SOFA, pozwalają dokładnie ocenić stopień niedotlenienia tkanek i dysfunkcji narządów w dowolnym punkcie czasowym, podwyższone poziomy MR-proADM mogą dokładnie odzwierciedlać wczesne zmiany mikronaczyniowe, które występują w narastaniu do późniejszego uszkodzenia narządów i dysfunkcji, z których większość jest niezwykle trudna do wykrycia przy użyciu standardowych technik klinicznych, biomarkerów lub ocen ciężkości.

Kliniczne zastosowanie MR-proADM

Zatem poziomy MR-proADM mogą zapewnić lekarzowi prowadzącemu dokładne odzwierciedlenie nieprawidłowości w mikrokrążeniu, zanim u pacjenta rozwinie się jakakolwiek dysfunkcja narządu lub pojawią się niekorzystne objawy kliniczne, zapewniając w ten sposób wcześniejsze ostrzeżenie o wszelkich rozwijających się powikłaniach związanych ze stanem zakaźnym . Rzeczywiście, nawet jeśli diagnostyczne biomarkery, takie jak PCT, CRP lub mleczan, są początkowo niskie lub spadają zadowalająco, pacjenci mogą nadal być narażeni na znaczne ryzyko dalszych powikłań, co można uwypuklić poprzez podwyższone wartości MR-proADM. W takich przypadkach najprawdopodobniej konieczne będzie natychmiastowe przeniesienie na oddział lub oddział bardziej intensywny oraz wczesne, szybkie i ukierunkowane na cel leczenie terapeutyczne w celu uzyskania jak najlepszego wyniku klinicznego dla pacjenta.

Z drugiej strony rozwiązanie problemów w mikrokrążeniu/śródbłonku może świadczyć o poprawie stanu klinicznego, co ilustrują niskie wartości MR-proADM. W związku z tym, nawet przy podwyższonych wartościach laboratoryjnych lub innych biomarkerów i słabych objawach klinicznych, u danego pacjenta mogą nie wystąpić żadne dalsze powikłania fizjologiczne poza samą istniejącą wcześniej infekcją drobnoustrojową, co przy prawidłowym rozpoczęciu leczenia może ułatwić wcześniejsze przeniesienie na mniej ostry oddział, w konsekwencji oszczędzając cenne zasoby świadczeniodawcy, takie jak czas lekarza, łóżka szpitalne i ogólny budżet finansowy.

Wyniki badania SIDED (doi: 10.1186 / s13054-019-2329-5) wykazały, że pomiar MR-proADM podczas zgłoszenia może dokładnie ocenić ciężkość choroby i zidentyfikować określone populacje pacjentów na podstawie prawdopodobieństwa późniejszej progresji choroby. Miało to szczególne znaczenie u pacjentów z niewielką liczbą objawów przedmiotowych i podmiotowych patofizjologii, na co wskazywały niskie wyniki w skali SOFA, qSOFA lub NEWS, u których początkowe leczenie może zostać wstrzymane, opóźnione lub niewystarczające. Dlatego nasze badanie po raz pierwszy podkreśla zastosowanie MR-proADM w potencjalnej identyfikacji tej populacji pacjentów w celu jak najszybszego zainicjowania odpowiednich strategii leczenia.

Na podstawie wyników tego badania można zaproponować dwa klinicznie istotne zastosowania MR-proADM: (i) wczesna eskalacja leczenia u pacjentów ze stężeniem MR-proADM ≥1,5 nmol/l, identyfikując w ten sposób już wysoki poziom ciężkości choroby lub duży potencjał do dalszego rozwoju i progresji oraz (ii) zmniejszenie liczby przyjęć do szpitala pozwalające na bezpieczne zwiększenie leczenia ambulatoryjnego u pacjentów ze stężeniem MR-proADM

Próbki biomarkerów były w badaniu SIDED analizowane retrospektywnie w urządzeniu, które nie jest rutynowo używane na SOR (Kryptor, Thermo Fisher, Niemcy). Dostępność MR-proADM w miejscu opieki może ułatwić jego powszechne stosowanie we wszystkich oddziałach ratunkowych. Niniejsze badanie ma na celu potwierdzenie wyników badania SIDED przy użyciu urządzenia przy łóżku pacjenta (platformy Samsung IB10), które pozwala na ilościowe oznaczenie biomarkerów MR-proADM i prokalcytoniny, zamiast korzystania z platformy Kryptor, oraz uzyskanie biomarkerów wyniki w nie więcej niż 20 minut.