Beoordeling van de ernst, progressie en behandeling van de ziekte bij geïnfecteerde patiënten die zich presenteren op de afdeling spoedeisende hulp (ADAPTED)

Ondanks significante verbeteringen in diagnostische en preventieve maatregelen, is de incidentie van sepsis snel blijven stijgen bij gehospitaliseerde patiënten, met sterftecijfers variërend van 10 tot 54%, afhankelijk van de ernst. De vroegst mogelijke identificatie en beoordeling van sepsispatiënten die de afdeling spoedeisende hulp (SEH) binnenkomen, is daarom cruciaal om de patiënt zo snel mogelijk de meest geschikte behandelings- en behandelingsstrategie te bieden. Een vroege identificatie van patiënten met een infectie en met een hoog risico op cardiovasculaire en orgaandisfunctie kan immers leiden tot een vroegere geïndividualiseerde behandeling, een potentiële vermindering van het aantal klinische complicaties en een algemene daling van de ziekenhuissterfte.

Adrenomedullin (ADM), een peptide van 52 aminozuren, is een lid van de familie van calcitoninepeptiden en wordt algemeen tot expressie gebracht in veel weefsels en organen, hoewel de belangrijkste bronnen van productie de endotheliale en vasculaire gladde spiercellen zijn. Adrenomedullin kan fungeren als zowel een hormoon als cytokine (vaak een "hormokine" genoemd) op een autocriene en paracriene manier, en de krachtige vaatverwijdende en hypotensieve respons wordt opgewekt door een initiële toename van cyclische adenosinemonofosfaatspiegels en een daaropvolgende productie van stikstofmonoxide. .

Het belang van adrenomedulline in homeostase wordt geïllustreerd door zijn centrale rol in de op- en neerwaartse regulatie van cytokines en andere mediatoren, evenals zijn eigen stimulerende en remmende effect op de cytokineproductie. Interleukine (IL)-1β en tumornecrosefactor (TNF) zijn inderdaad twee van de krachtigste stimulatoren voor de productie van adrenomedulline en adrenomedulline zelf wordt omhoog gereguleerd door hypoxie, bacteriële producten en schuifspanning, naast vele andere factoren.

Ten slotte is aangetoond dat adrenomedulline een verscheidenheid aan fysiologische functies heeft, waaronder immuunmodulerende, directe bacteriedodende, diuretische en krachtige vaatverwijdende activiteit, en in gezonde omstandigheden circuleert het bij lage picomolaire concentraties. De plasmaspiegels zijn echter aanzienlijk opgereguleerd in veel ziektetoestanden in verhouding tot de ernst van de ziekte, zoals hypertensie, nierfalen, aandoeningen van de onderste luchtwegen en septische shock, als gevolg van hetzij schade aan de endotheelcellen, hetzij microvasculaire en microcirculatiestoornissen.

Hierdoor kunnen clinici bepalen welke patiënten het meeste risico lopen op het ontwikkelen van complicaties bij hun opname op de SEH of ICU, om zo snel mogelijk de meest effectieve behandeling te triage en toe te dienen.

Betrouwbare meting van ADM is echter een uitdaging vanwege een aantal problemen, zoals een korte halfwaardetijd van 22 minuten, snelle afbraak door proteasen en binding aan complementfactor H. De meting van zijn stabiele voorlopermolecuul, MR-proADM, levert een oplossing voor deze problemen, aangezien betrouwbare metingen met betrekking tot adrenomedulline kunnen worden uitgevoerd in een verhouding van 1:1, waardoor veranderingen in eiwitconcentraties kunnen worden bepaald.

De meeste sterfgevallen bij patiënten die aan sepsis lijden, vinden plaats als gevolg van meervoudig orgaanfalen, gerelateerd aan de primaire infectie. Complicaties die leiden tot initiële orgaandisfunctie en -falen omvatten echter factoren zoals een verminderde microcirculatie, verbeterde microvasculaire permeabiliteit, een afname van het aantal geperfuseerde capillairen, apoptose van endotheelcellen en een abnormale systemische bloedtoevoer naar orgaansystemen. Er zijn maar weinig tools die momenteel beschikbaar zijn om deze vroege fysiologische veranderingen nauwkeurig te beoordelen.

De vaatverwijdende en microcirculatoire eigenschappen van adrenomedulline zijn daarom van groot belang tijdens de pathofysiologie en progressie van sepsis, waarbij is aangetoond dat verhoogde niveaus leiden tot een verminderde vasculaire weerstand en een significant verhoogde microvasculaire bloedstroom in de lever, dunne darm, nier en milt. Er is inderdaad aangetoond dat de productie van adrenomedullin:

• beschermende eigenschappen tegen endotheliale permeabiliteit en daaruit voortvloeiende orgaanschade
• beschermende effecten in organen als reactie op door bacteriën veroorzaakte shock
• het vermogen om de microcirculatie bij ontstekingen te stabiliseren - een kenmerk van orgaanfalen
• het vermogen om de endotheliale stabiliteit in geïnfecteerde organen te herstellen door het voorkomen van ongewenste inflammatoire decompartimentering.

Cruciaal is dat het lichaam de gelokaliseerde cellulaire productie en afgifte van adrenomedulline kan vergemakkelijken om te voldoen aan de specifieke perfusievereisten van individuele organen, wat cruciaal kan zijn bij het handhaven van de bloedtoevoer.

Terwijl de huidige benchmarks van sepsis, waaronder lactaat- en SOFA-scores, de mate van weefselhypoxie en orgaandisfunctie op een bepaald tijdstip nauwkeurig kunnen beoordelen, kunnen verhoogde MR-proADM-niveaus nauwkeurig de vroege microvasculaire veranderingen weergeven die optreden in de aanloop naar daaropvolgende orgaanschade en disfunctie, waarvan de meeste uiterst moeilijk te detecteren zijn met behulp van standaard klinische technieken, biomarkers of ernstscores.

Het klinische gebruik van MR-proADM

Zodoende kunnen MR-proADM-waarden de behandelend arts een nauwkeurige weergave geven van afwijkingen in de microcirculatie voordat de patiënt enige vorm van orgaandisfunctie ontwikkelt of ongunstige klinische symptomen duidelijk worden, waardoor een eerdere waarschuwing wordt gegeven voor eventuele zich ontwikkelende complicaties die verband houden met de infectieuze aandoening. . Zelfs wanneer diagnostische biomarkers zoals PCT, CRP of lactaat aanvankelijk laag zijn of naar tevredenheid afnemen, kunnen patiënten nog steeds een aanzienlijk risico lopen op verdere complicaties, wat kan worden benadrukt door verhoogde MR-proADM-waarden. In deze gevallen is een onmiddellijke overplaatsing naar een intensievere afdeling of afdeling en een vroege, snelle en doelgerichte therapeutische behandeling hoogstwaarschijnlijk vereist om het best mogelijke klinische resultaat voor de patiënt te bereiken.

Aan de andere kant kan het oplossen van problemen in de microcirculatie/endotheel wijzen op een verbetering van de klinische status, wat wordt geïllustreerd door lage MR-proADM-waarden. Dienovereenkomstig kan de patiënt in kwestie, zelfs in aanwezigheid van verhoogde laboratorium- of andere biomarkerwaarden en slechte klinische symptomen, geen verdere fysiologische complicaties ontwikkelen, afgezien van de reeds bestaande microbiële infectie zelf, die, wanneer de behandeling correct wordt gestart, een eerdere overdracht kan vergemakkelijken. naar een minder acute afdeling, waardoor de zorgverlener kostbare middelen bespaart, zoals dokterstijd, ziekenhuisbedden en het totale financiële budget.

De resultaten van de SIDED-studie (doi: 10.1186 / s13054-019-2329-5) toonden aan dat MR-proADM-meting bij presentatie de ernst van de ziekte nauwkeurig kon beoordelen en specifieke patiëntenpopulaties kon identificeren op basis van de waarschijnlijkheid van daaropvolgende ziekteprogressie. Dit was met name van belang bij patiënten met weinig pathofysiologische tekenen en symptomen, zoals aangegeven door lage SOFA-, qSOFA- of NEWS-scores, waarbij de initiële behandeling kan worden onthouden, uitgesteld of onvoldoende. Onze studie benadrukt daarom voor het eerst het gebruik van MR-proADM bij het potentieel identificeren van deze patiëntenpopulatie om zo snel mogelijk passende behandelingsstrategieën te starten.

Op basis van de resultaten van deze studie kunnen twee klinisch belangrijke toepassingen van MR-proADM worden voorgesteld: (i) een vroege escalatie van de behandeling bij patiënten met MR-proADM-concentraties ≥1,5 nmol/L, waardoor een toch al hoge mate van ziekte-ernst wordt geïdentificeerd of een hoog potentieel voor verdere ontwikkeling en progressie, en (ii) een verminderd aantal ziekenhuisopnames waardoor een veilige toename van poliklinische behandeling mogelijk is bij patiënten met MR-proADM-concentraties

Monsters van de biomarkers werden in het SIDED-onderzoek retrospectief geanalyseerd in een apparaat dat niet routinematig wordt gebruikt op de SEH (Kryptor, Thermo Fisher, Duitsland). De beschikbaarheid van MR-proADM op het zorgpunt zou het wijdverbreide gebruik ervan op alle spoedeisende hulp kunnen vergemakkelijken. Deze studie wordt uitgevoerd om de resultaten van de SIDED-studie te bevestigen door een apparaat aan het bed van de patiënt te gebruiken (Samsung IB10-platforms) dat de kwantitatieve bepaling van de MR-proADM- en procalcitonine-biomarkers mogelijk maakt, in plaats van een Kryptor-platform te gebruiken, en de biomarkers te verkrijgen resultaten in niet meer dan 20 minuten.