Estudo de segurança do acalabrutinibe em pacientes com leucemia linfocítica crônica não tratados e recidivantes ou refratários (ASSURE)

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥18 anos de idade (ou a idade legal de consentimento na jurisdição em que o estudo está sendo realizado)

2. Diagnóstico de LLC que atende a todos os critérios diagnósticos publicados (Hallek et al. 2018):

   1. Células B monoclonais (restritas à cadeia leve kappa ou lambda) que coexpressam clonalmente ≥1 marcador de células B (CD19, CD20 e CD23) e CD5 durante a triagem
   2. Prolinfócitos podem compreender
   3. Presença de ≥5 × 109 linfócitos B/L (5000/μL) no sangue periférico (em qualquer momento desde o diagnóstico inicial)

3. Doença ativa por pelo menos 1 dos seguintes critérios iwCLL 2018

   1. Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia (hemoglobina
   2. Esplenomegalia maciça (isto é, ≥6 cm abaixo da margem costal esquerda), progressiva ou sintomática.
   3. Nódulos maciços (ou seja, ≥10 cm no diâmetro mais longo), linfadenopatia progressiva ou sintomática
   4. Linfocitose progressiva com aumento de > 50% em um período de 2 meses ou tempo de duplicação de linfócitos (LDT) de
   5. Anemia autoimune e/ou trombocitopenia que responde mal à terapia padrão
   6. B-sintomas documentados no prontuário do indivíduo com medidas objetivas de suporte, conforme apropriado, definidos como ≥1 dos seguintes sintomas ou sinais relacionados à doença: o- Perda de peso não intencional ≥10% nos últimos 6 meses antes da triagem o- Fadiga significativa ( Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] ≥2; incapacidade de trabalhar ou realizar atividades habituais) o- Febres superiores a 100,5°F ou 38,0°C por ≥2 semanas o- Suores noturnos por ≥1 mês antes da triagem sem evidência de infecção

4. Deve atender a 1 dos seguintes critérios:

   uma. Não recebeu nenhuma terapia anterior para tratamento de LLC e atende a 1 dos seguintes critérios: i. Uma pontuação de >6 na Escala Cumulativa de Avaliação de Doenças (CIRS) ii. Depuração de creatinina de 30 a 69 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault b. Ter recebido anteriormente terapia para LLC e ter LLC refratária ou recidivante c. Ter recebido terapia anterior com ibrutinibe (ou seja, definido como um sujeito que descontinuou um ibrutinibe por qualquer motivo antes da progressão da doença) para LLC d. Intolerância ao ibrutinibe.

5. Status de desempenho ECOG de ≤2
6. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (ou seja, não estéreis cirurgicamente ou na pós-menopausa) que são sexualmente ativos com um parceiro não esterilizado devem usar ≥1 método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da triagem e devem concordar em continuar usando tais precauções por 2 dias após a última dose do tratamento do estudo. Medidas de contracepção e restrições à doação de esperma não são necessárias para indivíduos do sexo masculino.
7. Hibridização fluorescente in situ (FISH) para a qual o método de sequenciamento de próxima geração (NGS) é preferido) dentro de 60 dias durante a triagem até antes da primeira dose refletindo a presença ou ausência de del(17p), 13q del, 11q del e trissomia do cromossomo 12 juntamente com a porcentagem de células com a deleção, juntamente com o sequenciamento TP53. Os indivíduos também devem ter análise molecular para detectar o status de mutação do IGHV (NGS é o método preferido) na triagem, se não for feito em qualquer momento antes disso desde o diagnóstico.
8. Cada sujeito (ou representante legalmente autorizado, se permitido pelos regulamentos locais) deve estar disposto e ser capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo, entender e cumprir outros requisitos do protocolo e fornecer consentimento informado por escrito e autorização para usar informações de saúde protegidas.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos que tiveram progressão da doença durante o uso de BTKi para qualquer condição maligna ou não maligna
2. Malignidade anterior (exceto LLC), exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer in situ, câncer de próstata em estágio inicial ou outro câncer do qual o indivíduo está livre de doença por ≥2 anos
3. História de leucoencefalopatia multifocal progressiva confirmada
4. História ou linfoma do sistema nervoso central (SNC) confirmado em curso
5. Doença cardiovascular significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >480 ms na triagem. Nota: Indivíduos com fibrilação atrial assintomática controlada por frequência podem se inscrever no estudo (somente para coorte anterior de terapia com ibrutinibe).
6. Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal (GI), ressecção do estômago, ressecção extensa do intestino delgado que pode afetar a absorção, doença inflamatória intestinal sintomática, obstrução intestinal parcial ou completa ou restrições gástricas e cirurgia bariátrica, como bypass gástrico .
7. Evidência da transformação ativa de Richter. Se houver suspeita de transformação de Richter (ou seja, lactato desidrogenase [LDH] aumentada, crescimento rápido assimétrico de linfonodos ou suspeita clínica), ela deve ser descartada com tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET-CT) e/ou biópsia de acordo com as diretrizes.
8. Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) pela LLC.

9. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana, status sorológico refletindo infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C, qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada juntamente com indivíduos que estejam em tratamento anti-infeccioso contínuo e indivíduos que receberam vacinação com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   1. Indivíduos que são positivos para anticorpos de núcleo de hepatite B (anti-HBc) e negativos para anticorpos de superfície de hepatite B (anti-HBs) precisarão ter um resultado de PCR de vírus de hepatite B negativo antes da inscrição. Serão excluídos aqueles que forem positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou positivos para a PCR do vírus da hepatite B.
   2. Indivíduos que são positivos para anticorpos do vírus da hepatite C precisarão ter um resultado negativo da PCR do vírus da hepatite C antes da inscrição. Serão excluídos aqueles que forem PCR positivos para o vírus da hepatite C.
10. Anemia hemolítica autoimune não controlada ou púrpura trombocitopênica idiopática definida como diminuição da contagem de hemoglobina ou plaquetas secundária à destruição autoimune dentro do período de triagem ou necessidade de altas doses de esteróides (> 20 mg diários de prednisona ou equivalente por mais de 2 semanas).
11. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
12. História de diátese hemorrágica (por exemplo, hemofilia ou doença de von Willebrand)
13. Presença de úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia até 3 meses antes da triagem.
14. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Os indivíduos que passaram por cirurgia de grande porte devem ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do tratamento do estudo.
15. Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol). Indivíduos recebendo inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas do receptor H2 ou antiácidos são elegíveis para inscrição neste estudo.
16. Todos os indivíduos que necessitam ou recebem anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, femprocumon) dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Com base nas vias metabólicas/transporte conhecidas envolvidas na distribuição de acalabrutinibe e dos novos anticoagulantes orais comumente conhecidos (por exemplo, apixabana, rivaroxabana e edoxabana), nenhuma interação clinicamente relevante é esperada após a coadministração desses agentes.
17. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)
18. Bilirrubina total >3,0x limite superior do normal (LSN); ou aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase >3,0x LSN. A exceção será para a síndrome de Gilbert; se um investigador achar que a bilirrubina total de um indivíduo está elevada secundária à de Gilbert, o indivíduo deve ter uma bilirrubina não conjugada documentada sendo > 80% do número total de bilirrubina. O investigador também deve documentar que a hemólise foi descartada junto com lactato desidrogenase (quase) normal e haptoglobina
19. Depuração estimada de creatinina de
20. Amamentando ou grávida
21. Recebeu qualquer quimioterapia, radiação de feixe externo, medicamento experimental ou qualquer outra terapia anti-CLL dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
22. Participação concomitante em outro estudo clínico terapêutico
23. História ou doença pulmonar intersticial em curso
24. Requer tratamento de longo prazo (> 1 semana) com um forte inibidor/indutor do citocromo CYP3A. Além disso, é proibido o uso de inibidores ou indutores fortes ou moderados de CYP3A dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.