Acalabrutinibin turvallisuustutkimus hoitamattomilla ja uusiutuneilla tai refraktaarisilla kroonisilla lymfosyyttisillä leukemiapotilailla (ASSURE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Miehet ja naiset, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita (tai lainmukainen suostumusikä lainkäyttöalueella, jossa tutkimus tapahtuu)

2. KLL-diagnoosi, joka täyttää kaikki julkaistut diagnostiset kriteerit (Hallek ym. 2018):

   1. Monoklonaaliset B-solut (joko kappa- tai lambda-kevytketjurajoitettu), jotka kloonisesti yhdessä ilmentävät ≥1 B-solumarkkeria (CD19, CD20 ja CD23) ja CD5:tä seulonnan aikana
   2. Prolymfosyytit voivat sisältää
   3. ≥5 × 109 B-lymfosyyttiä/l (5000/μl) ääreisveressä (milloin tahansa alkuperäisen diagnoosin jälkeen)

3. Aktiivinen sairaus vähintään yhden seuraavista iwCLL 2018 -kriteereistä

   1. Todisteet progressiivisesta luuytimen vajaatoiminnasta, joka ilmenee anemian (hemoglobiinin) kehittymisenä tai pahenemisena
   2. Massiivinen (eli ≥6 cm vasemman kylkiluun alapuolella), progressiivinen tai oireinen splenomegalia.
   3. Massiiviset solmut (eli ≥10 cm pisimmällä halkaisijalla), progressiivinen tai oireellinen lymfadenopatia
   4. Progressiivinen lymfosytoosi, joka lisääntyy yli 50 % 2 kuukauden aikana tai lymfosyyttien kaksinkertaistumisaika (LDT)
   5. Autoimmuuni anemia ja/tai trombosytopenia, joka reagoi huonosti tavanomaiseen hoitoon
   6. B-oireet, jotka on dokumentoitu koehenkilön kaavioon tukevilla objektiivisilla toimenpiteillä tarvittaessa, määriteltynä ≥1 seuraavista sairauteen liittyvistä oireista tai merkeistä: o- Tahaton painonpudotus ≥10 % edellisten 6 kuukauden aikana ennen seulontaa o- Merkittävä väsymys ( Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] suorituskykytila ​​≥2; kyvyttömyys työskennellä tai suorittaa tavallisia toimintoja) o- Kuume yli 100,5 °F tai 38,0 °C ≥2 viikon ajan o- Yöhikoilu ≥ 1 kuukauden ajan ennen seulontaa ilman infektion viitteitä

4. On täytettävä yksi seuraavista ehdoista:

   a. Et ole saanut aikaisempaa hoitoa CLL:n hoitoon ja täyttää yhden seuraavista kriteereistä: i. Pistemäärä > 6 kumulatiivisella sairausluokitusasteikolla (CIRS) ii. Kreatiniinipuhdistuma 30-69 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön avulla b. olet aiemmin saanut CLL-hoitoa ja sinulla on joko refraktaarinen tai uusiutunut CLL c. olet saanut aikaisempaa ibrutinibihoitoa (eli määritelty henkilöksi, joka keskeytti ibrutinibihoidon mistä tahansa syystä ennen taudin etenemistä) CLL d:n vuoksi. Ibrutinibi-intoleranssi.

5. ECOG-suorituskykytila ​​≤2
6. Hedelmällisessä iässä olevien (eli ei kirurgisesti steriilien tai postmenopausaalisten) naishenkilöiden, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on käytettävä ≥ 1 erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta lähtien ja heidän on suostuttava jatkamaan tällaisten varotoimien käyttöä 2 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Miehiltä ei vaadita ehkäisytoimenpiteitä ja siittiöiden luovuttamisen rajoituksia.
7. Fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH), jossa seuraavan sukupolven sekvensointimenetelmä (NGS) on suositeltava) 60 päivän kuluessa seulonnan aikana aina ennen ensimmäistä annosta, joka heijastaa del(17p), 13q del, 11q del ja poissaoloa. kromosomin 12 trisomia sekä solujen prosenttiosuus, joissa on deleetio, sekä TP53-sekvensointi. Koehenkilöillä on myös oltava molekyylianalyysi IGHV-mutaatiostatuksen havaitsemiseksi (NGS on suositeltava menetelmä) seulonnassa, jos sitä ei ole tehty missään vaiheessa ennen sitä diagnoosin jälkeen.
8. Jokaisen tutkittavan (tai laillisesti valtuutetun edustajan, jos se sallitaan paikallisten määräysten mukaan) on oltava halukas ja kyettävä noudattamaan opintovierailuaikataulua, ymmärtämään ja noudattamaan muita protokollan vaatimuksia sekä annettava kirjallinen tietoinen suostumus ja lupa käyttää suojattuja terveystietoja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöt, joilla on ollut sairauden eteneminen minkä tahansa pahanlaatuisen tai ei-pahanlaatuisen tilan BTKi:n aikana
2. Aiempi pahanlaatuinen kasvain (muu kuin CLL), lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvisolu- tai levyepiteelisyöpää, in situ -syöpää, varhaisen vaiheen eturauhassyöpää tai muuta syöpää, josta potilas on ollut taudista vapaa ≥ 2 vuotta
3. Todettu progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia historiassa
4. Aiempi tai todettu keskushermoston (CNS) lymfooma
5. Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, kuten symptomaattiset rytmihäiriöt, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa, tai mikä tahansa luokan 3 tai 4 sydänsairaus, kuten New York Heart Associationin toiminnallinen luokittelu on määritelty, tai korjattu QT-aika Friderician kaavalla (QTcF) >480 ms seulonnassa. Huomautus: Koehenkilöt, joilla on nopeuskontrolloitu, oireeton eteisvärinä, voivat ilmoittautua tutkimukseen (vain aiemman ibrutinibihoidon kohortti).
6. Imeytymishäiriö, maha-suolikanavan (GI) toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus, mahalaukun resektio, laaja ohutsuolen resektio, joka todennäköisesti vaikuttaa imeytymiseen, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus, osittainen tai täydellinen suolen tukkeuma tai mahalaukun rajoitukset ja bariatriset leikkaukset, kuten mahalaukun ohitus .
7. Todisteita aktiivisesta Richterin muutoksesta. Jos Richterin transformaatiota epäillään (eli laktaattidehydrogenaasin [LDH] nousua, epäsymmetristä nopeaa imusolmukkeiden kasvua tai kliinistä epäilyä), se on suljettava pois positroniemissiotomografiatietokonetomografialla (PET-CT) ja/tai biopsialla ohjeiden mukaan.
8. CLL:n aiheuttama keskushermoston (CNS) osallistuminen.

9. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus, serologinen tila, joka heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai hepatiitti C -virusinfektiota, mikä tahansa hallitsematon aktiivinen systeeminen infektio sekä koehenkilöt, jotka ovat meneillään infektion vastaisessa hoidossa ja henkilöt, jotka ovat saaneet rokotuksen elävällä heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   1. Koehenkilöillä, jotka ovat hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) -positiivisia ja jotka ovat hepatiitti B -pinnan vasta-aine (anti-HBs) -negatiivisia, hepatiitti B -viruksen PCR-tuloksen on oltava negatiivinen ennen ilmoittautumista. Ne, jotka ovat hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) -positiivisia tai hepatiitti B -viruksen PCR-positiivisia, suljetaan pois.
   2. Koehenkilöillä, jotka ovat hepatiitti C -viruksen vasta-ainepositiivisia, tulee olla negatiivinen hepatiitti C -viruksen PCR-tulos ennen ilmoittautumista. Ne, jotka ovat hepatiitti C -viruksen PCR-positiivisia, suljetaan pois
10. Hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai idiopaattinen trombosytopeeninen purppura, joka määritellään hemoglobiini- tai verihiutaleiden määrän laskuna, joka johtuu autoimmuunivauriosta seulontajakson aikana tai suurten steroidiannosten (> 20 mg prednisonia tai vastaavaa yli 2 viikkoa) tarpeeksi.
11. Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
12. Aiempi verenvuotodiateesi (esim. hemofilia tai von Willebrandin tauti)
13. Endoskopialla diagnosoitu maha-suolikanavan haavauma 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
14. Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Koehenkilöiden, joille on tehty suuri leikkaus, on täytynyt toipua riittävästi kaikista toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
15. Vaatii hoitoa protonipumpun estäjillä (esim. omepratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli, dekslansopratsoli, rabepratsoli tai pantopratsoli). Protonipumpun estäjiä saavat koehenkilöt, jotka vaihtavat H2-reseptorin antagonisteihin tai antasideihin, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
16. Kaikki koehenkilöt, jotka tarvitsevat tai saavat antikoagulaatiota varfariinilla tai vastaavilla K-vitamiiniantagonisteilla (esim. fenprokumonilla) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Akalabrutinibin ja yleisesti tunnettujen uusien suun kautta otettavien antikoagulanttien (esim. apiksabaani, rivaroksabaani ja edoksabaani) jakautumiseen liittyvien tunnettujen metabolisten/kuljetusreittien perusteella ei ole odotettavissa kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia näiden aineiden samanaikaisen käytön jälkeen.
17. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC)
18. Kokonaisbilirubiini > 3,0x normaalin yläraja (ULN); tai aspartaattiaminotransferaasi tai alaniiniaminotransferaasi >3,0x ULN. Poikkeuksena on Gilbertin oireyhtymä; Jos tutkija katsoo, että koehenkilön kokonaisbilirubiini on kohonnut toissijaisesti Gilbertin oireisiin verrattuna, koehenkilöllä on oltava dokumentoitu konjugoimaton bilirubiini, joka on > 80 % bilirubiinin kokonaismäärästä. Tutkijan on myös dokumentoitava, että hemolyysi on suljettu pois (lähes) normaalin laktaattidehydrogenaasin ja haptoglobiinin kanssa
19. Arvioitu kreatiniinipuhdistuma
20. Imetys tai raskaana oleva
21. saanut kemoterapiaa, ulkoista säteilyä, tutkimuslääkettä tai mitä tahansa muuta anti-CLL-hoitoa 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
22. Samanaikainen osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen
23. Aiempi tai meneillään oleva interstitiaalinen keuhkosairaus
24. Vaatii pitkäaikaista (> 1 viikko) hoitoa vahvalla sytokromi CYP3A:n estäjällä/indusoijalla. Lisäksi vahvojen tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien tai indusoijien käyttö 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta on kielletty.