Acalabrutinib-veiligheidsonderzoek bij patiënten met onbehandelde en recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie (ASSURE)

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen ≥18 jaar (of de wettelijke meerderjarigheid in het rechtsgebied waarin het onderzoek plaatsvindt)

2. Diagnose van CLL die voldoet aan alle gepubliceerde diagnostische criteria (Hallek et al. 2018):

   1. Monoklonale B-cellen (ofwel kappa of lambda lichte keten beperkt) die klonaal ≥1 B-celmarker (CD19, CD20 en CD23) en CD5 tot co-expressie brengen tijdens screening
   2. Prolymfocyten kunnen omvatten
   3. Aanwezigheid van ≥5 × 109 B-lymfocyten/L (5000/μL) in het perifere bloed (op enig moment sinds de initiële diagnose)

3. Actieve ziekte volgens ten minste 1 van de volgende iwCLL 2018-criteria

   1. Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van bloedarmoede (hemoglobine
   2. Massieve (d.w.z. ≥6 cm onder de linker ribbenboog), progressieve of symptomatische splenomegalie.
   3. Massieve knooppunten (d.w.z. ≥10 cm in de langste diameter), progressieve of symptomatische lymfadenopathie
   4. Progressieve lymfocytose met een toename van >50% over een periode van 2 maanden of een lymfocytenverdubbelingstijd (LDT) van
   5. Auto-immuunanemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op standaardtherapie
   6. B-symptomen gedocumenteerd in het dossier van de proefpersoon met ondersteunende objectieve maatstaven, waar van toepassing, gedefinieerd als ≥1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen of tekenen: o- onbedoeld gewichtsverlies ≥10% in de afgelopen 6 maanden vóór screening o- significante vermoeidheid ( Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] prestatiestatus ≥2; onvermogen om te werken of gebruikelijke activiteiten uit te voeren) o Koorts hoger dan 100,5 °F of 38,0 °C gedurende ≥ 2 weken o Nachtelijk zweten gedurende ≥ 1 maand vóór screening zonder bewijs van infectie

4. Moet voldoen aan 1 van de volgende criteria:

   a. Geen eerdere therapie voor de behandeling van CLL hebben gekregen en aan 1 van de volgende criteria voldoen: i. Een score van >6 op de Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) ii. Creatinineklaring van 30 tot 69 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking b. eerder therapie voor CLL hebben gekregen en refractaire of recidiverende CLL hebben c. Eerder ibrutinib-therapie hebben gekregen (d.w.z. gedefinieerd als een proefpersoon die om welke reden dan ook stopte met ibrutinib voorafgaand aan ziekteprogressie) voor CLL d. Intolerantie voor ibrutinib.

5. ECOG-prestatiestatus van ≤2
6. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (d.w.z. niet chirurgisch steriel of postmenopauzaal) die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ≥1 zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf het moment van screening en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen gedurende 2 dagen te blijven gebruiken na de laatste dosis studiebehandeling. Anticonceptiemaatregelen en beperkingen op spermadonatie zijn niet vereist voor mannelijke proefpersonen.
7. Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) waarvoor de volgende generatie sequencing (NGS) methode de voorkeur heeft) binnen 60 dagen tijdens de screening tot vóór de eerste dosis die de aan- of afwezigheid van del(17p), 13q del, 11q del en trisomie van chromosoom 12 samen met het percentage cellen met de deletie, samen met TP53-sequencing. Proefpersonen moeten ook een moleculaire analyse ondergaan om de IGHV-mutatiestatus te detecteren (NGS is de geprefereerde methode) bij screening, indien dit niet is gedaan op een eerder tijdstip sinds de diagnose.
8. Elke proefpersoon (of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger indien toegestaan ​​volgens lokale regelgeving) moet bereid en in staat zijn om zich te houden aan het studiebezoekschema, andere protocolvereisten te begrijpen en na te leven, en schriftelijke geïnformeerde toestemming en autorisatie te geven om beschermde gezondheidsinformatie te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen die ziekteprogressie hebben gehad tijdens een BTKi voor een kwaadaardige of niet-kwaadaardige aandoening
2. Eerdere maligniteit (anders dan CLL), behalve bij adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ kanker, prostaatkanker in een vroeg stadium of andere kanker waarvan de patiënt ≥2 jaar ziektevrij is
3. Geschiedenis van bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie
4. Voorgeschiedenis van of aanhoudend bevestigd lymfoom van het centrale zenuwstelsel (CZS).
5. Significante cardiovasculaire aandoeningen zoals symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden vóór screening, of een klasse 3 of 4 hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification, of gecorrigeerd QT-interval met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) >480 msec bij screening. Opmerking: Proefpersonen met frequentiegecontroleerd, asymptomatisch atriumfibrilleren mogen deelnemen aan het onderzoek (alleen voor eerder ibrutinib-therapiecohort).
6. Malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale (GI) functie aanzienlijk aantast, resectie van de maag, uitgebreide resectie van de dunne darm die waarschijnlijk de absorptie beïnvloedt, symptomatische inflammatoire darmaandoening, gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of maagbeperking en bariatrische chirurgie, zoals gastric bypass .
7. Bewijs van actieve transformatie van Richter. Als de transformatie van Richter wordt vermoed (d.w.z. lactaatdehydrogenase [LDH] verhoogd, asymmetrische snelle lymfekliergroei of klinische verdenking), moet dit worden uitgesloten met positronemissietomografie, computertomografie (PET-CT) en/of biopsie volgens de richtlijnen.
8. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door CLL.

9. Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus, serologische status die een actieve hepatitis B-virus- of hepatitis C-virusinfectie weerspiegelt, elke ongecontroleerde actieve systemische infectie samen met personen die een lopende anti-infectieuze behandeling ondergaan en personen die binnen 4 weken zijn gevaccineerd met een levend verzwakt vaccin vóór de eerste dosis studiebehandeling.

   1. Proefpersonen die hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc)-positief zijn en die hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (anti-HBs)-negatief zijn, moeten een negatief hepatitis B-virus PCR-resultaat hebben voordat ze worden ingeschreven. Degenen die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-positief of hepatitis B-virus-PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
   2. Proefpersonen die hepatitis C-virus-antilichaampositief zijn, moeten een negatief hepatitis C-virus-PCR-resultaat hebben voordat ze zich kunnen inschrijven. Degenen die PCR-positief zijn voor het hepatitis C-virus worden uitgesloten
10. Ongecontroleerde auto-immuun hemolytische anemie of idiopathische trombocytopenische purpura, gedefinieerd als afnemend hemoglobine- of aantal bloedplaatjes secundair aan auto-immuunvernietiging binnen de screeningperiode of behoefte aan hoge doses steroïden (> 20 mg per dag prednison of equivalent gedurende langer dan 2 weken).
11. Voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
12. Geschiedenis van bloedingsdiathese (bijvoorbeeld hemofilie of de ziekte van von Willebrand)
13. Aanwezigheid van een gastro-intestinale zweer gediagnosticeerd door endoscopie binnen 3 maanden vóór screening.
14. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Proefpersonen die een grote operatie hebben ondergaan, moeten voldoende hersteld zijn van eventuele toxiciteit en/of complicaties van de interventie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
15. Vereist behandeling met protonpompremmers (bijv. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol of pantoprazol). Personen die protonpompremmers krijgen en die overschakelen op H2-receptorantagonisten of maagzuurremmers, komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.
16. Alle proefpersonen die antistolling met warfarine of equivalente vitamine K-antagonisten (bijv. fenprocoumon) nodig hebben of krijgen binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Op basis van de bekende metabole/transportroutes die betrokken zijn bij de dispositie van acalabrutinib en de algemeen bekende nieuwe orale anticoagulantia (bijv. apixaban, rivaroxaban en edoxaban), wordt geen klinisch relevante interactie verwacht na gelijktijdige toediening van deze middelen.
17. Absoluut aantal neutrofielen (ANC)
18. Totaal bilirubine >3,0x bovengrens van normaal (ULN); of aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase >3,0x ULN. Uitzondering zal zijn voor het syndroom van Gilbert; als een onderzoeker van mening is dat het totale bilirubine van een proefpersoon secundair verhoogd is ten opzichte van dat van Gilbert, moet het proefpersoon een gedocumenteerd ongeconjugeerd bilirubine hebben van >80% van het totale bilirubinegetal. De onderzoeker moet ook documenteren dat hemolyse is uitgesloten samen met (bijna)-normale lactaatdehydrogenase en haptoglobine
19. Geschatte creatinineklaring van
20. Borstvoeding of zwanger
21. Chemotherapie, uitwendige bestraling, onderzoeksgeneesmiddel of enige andere anti-CLL-therapie ontvangen binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
22. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek
23. Geschiedenis van of aanhoudende interstitiële longziekte
24. Een langdurige (> 1 week) behandeling met een sterke cytochroom CYP3A-remmer/-inductor vereist. Bovendien is het gebruik van sterke of matige CYP3A-remmers of -inductoren binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel verboden.