Studio sulla sicurezza di acalabrutinib in pazienti con leucemia linfocitica cronica non trattata e recidivante o refrattaria (ASSURE)

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne di età ≥18 anni (o l'età legale del consenso nella giurisdizione in cui si svolge lo studio)

2. Diagnosi di LLC che soddisfa tutti i criteri diagnostici pubblicati (Hallek et al. 2018):

   1. Cellule B monoclonali (catena leggera kappa o lambda limitata) che coesprimono clonalmente ≥1 marcatore di cellule B (CD19, CD20 e CD23) e CD5 durante lo screening
   2. I prolinfociti possono comprendere
   3. Presenza di ≥5 × 109 linfociti B/L (5000/μL) nel sangue periferico (in qualsiasi momento dalla diagnosi iniziale)

3. Malattia attiva per almeno 1 dei seguenti criteri iwCLL 2018

   1. Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento dell'anemia (emoglobina
   2. Splenomegalia massiccia (cioè ≥6 cm sotto il margine costale sinistro), progressiva o sintomatica.
   3. Nodi massicci (cioè ≥10 cm nel diametro più lungo), linfoadenopatia progressiva o sintomatica
   4. Linfocitosi progressiva con un aumento >50% in un periodo di 2 mesi o un tempo di raddoppiamento dei linfociti (LDT) di
   5. Anemia autoimmune e/o trombocitopenia scarsamente responsiva alla terapia standard
   6. Sintomi B documentati nella cartella clinica del soggetto con misure oggettive di supporto, a seconda dei casi, definiti come ≥1 dei seguenti sintomi o segni correlati alla malattia: o- Perdita di peso non intenzionale ≥10% nei 6 mesi precedenti lo screening o- Affaticamento significativo ( Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] ≥2; incapacità di lavorare o svolgere le normali attività) o- Febbre superiore a 100,5°F o 38,0°C per ≥2 settimane o- Sudorazione notturna per ≥1 mese prima dello screening senza evidenza di infezione

4. Deve soddisfare 1 dei seguenti criteri:

   un. Non hanno ricevuto alcuna terapia precedente per il trattamento della CLL e soddisfano 1 dei seguenti criteri: i. Un punteggio >6 sulla Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) ii. Clearance della creatinina da 30 a 69 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault b. Hanno ricevuto in precedenza una terapia per la LLC e hanno una LLC refrattaria o recidivante c. Hanno ricevuto una precedente terapia con ibrutinib (cioè, definito come un soggetto che ha interrotto un ibrutinib per qualsiasi motivo prima della progressione della malattia) per CLL d. Intolleranza a ibrutinib.

5. Performance status ECOG di ≤2
6. Le donne in età fertile (cioè non sterili chirurgicamente o in postmenopausa) che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono usare ≥1 metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening e devono accettare di continuare a usare tali precauzioni per 2 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Per i soggetti di sesso maschile non sono richieste misure contraccettive e restrizioni alla donazione di sperma.
7. Ibridazione fluorescente in situ (FISH) per la quale è preferito il metodo di sequenziamento di nuova generazione (NGS)) entro 60 giorni durante lo screening fino a prima della prima dose che rifletta la presenza o l'assenza di del(17p), 13q del, 11q del e trisomia del cromosoma 12 insieme alla percentuale di cellule con la delezione, insieme al sequenziamento di TP53. I soggetti devono anche sottoporsi all'analisi molecolare per rilevare lo stato della mutazione IGHV (NGS è il metodo preferito) allo screening se non eseguita in qualsiasi momento prima della diagnosi.
8. Ogni soggetto (o rappresentante legalmente autorizzato se consentito dalle normative locali) deve essere disposto e in grado di aderire al programma della visita di studio, comprendere e rispettare altri requisiti del protocollo e fornire il consenso informato scritto e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti che hanno avuto progressione della malattia durante un BTKi per qualsiasi condizione maligna o non maligna
2. Precedenti tumori maligni (diversi dalla CLL), ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma in situ, carcinoma prostatico in stadio iniziale o altro tumore da cui il soggetto è libero da malattia da ≥2 anni
3. Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata
4. Storia di linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) confermato o in corso
5. Malattie cardiovascolari significative come aritmie sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening, o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association o intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >480 msec allo screening. Nota: i soggetti con fibrillazione atriale asintomatica a frequenza controllata possono iscriversi allo studio (solo per la precedente coorte di terapia con ibrutinib).
6. Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale (GI), resezione dello stomaco, resezione estesa dell'intestino tenue che può influire sull'assorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa o restrizione gastrica e chirurgia bariatrica, come il bypass gastrico .
7. Prove della trasformazione attiva di Richter. Se si sospetta la trasformazione di Richter (ad es. aumento della lattato deidrogenasi [LDH], rapida crescita linfonodale asimmetrica o sospetto clinico), dovrebbe essere esclusa con tomografia computerizzata a emissione di positroni (PET-CT) e/o biopsia secondo le linee guida.
8. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da LLC.

9. Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana, stato sierologico che riflette un'infezione attiva da virus dell'epatite B o da virus dell'epatite C, qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata insieme a soggetti che sono in trattamento anti-infettivo in corso e soggetti che hanno ricevuto la vaccinazione con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

   1. I soggetti che sono positivi agli anticorpi core dell'epatite B (anti-HBc) e che sono negativi agli anticorpi di superficie dell'epatite B (anti-HBs) dovranno avere un risultato PCR del virus dell'epatite B negativo prima dell'arruolamento. Saranno esclusi coloro che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o alla PCR del virus dell'epatite B.
   2. I soggetti che sono positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR del virus dell'epatite C negativo prima dell'arruolamento. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR del virus dell'epatite C
10. Anemia emolitica autoimmune incontrollata o porpora trombocitopenica idiopatica definita come diminuzione dell'emoglobina o della conta piastrinica secondaria alla distruzione autoimmune durante il periodo di screening o necessità di alte dosi di steroidi (> 20 mg al giorno di prednisone o equivalente per più di 2 settimane).
11. Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio.
12. Storia di diatesi emorragica (ad esempio, emofilia o malattia di von Willebrand)
13. Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima dello screening.
14. - Procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i soggetti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore devono essersi ripresi adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose del trattamento in studio.
15. Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (ad esempio, omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). I soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio.
16. - Tutti i soggetti che richiedono o ricevono anticoagulanti con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti (ad es. Fenprocumone) entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Sulla base delle vie metaboliche/di trasporto note coinvolte nella eliminazione di acalabrutinib e dei nuovi anticoagulanti orali comunemente noti (ad es. apixaban, rivaroxaban ed edoxaban), non si prevede alcuna interazione clinicamente rilevante a seguito della co-somministrazione di questi agenti.
17. Conta assoluta dei neutrofili (ANC)
18. Bilirubina totale > 3,0 volte il limite superiore della norma (ULN); o aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi >3.0x ULN. L'eccezione sarà per la sindrome di Gilbert; se un ricercatore ritiene che la bilirubina totale di un soggetto sia elevata secondariamente a quella di Gilbert, il soggetto deve avere una bilirubina non coniugata documentata superiore all'80% del numero di bilirubina totale. Lo sperimentatore deve anche documentare che l'emolisi è stata esclusa insieme a lattato deidrogenasi e aptoglobina (quasi) normali
19. Clearance stimata della creatinina di
20. Allattamento o gravidanza
21. Ha ricevuto qualsiasi chemioterapia, radioterapia esterna, farmaco sperimentale o qualsiasi altra terapia anti-LLC entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
22. Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico
23. Storia o malattia polmonare interstiziale in corso
24. Richiede un trattamento a lungo termine (> 1 settimana) con un forte inibitore/induttore del citocromo CYP3A. Inoltre, è vietato l'uso di inibitori o induttori forti o moderati del CYP3A entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.