A inflexibilidade metabólica está relacionada com a glicólise anaeróbica muscular elevada

Nossa hipótese geral é que o aumento da dependência da glicólise anaeróbica no músculo muda o metabolismo em jejum da gordura para a utilização de carboidratos, o que resulta em inflexibilidade metabólica e subsequente doença metabólica (ou seja, obesidade). Para testar nossa hipótese, indivíduos com sobrepeso (IMC 25 a 30 kg/m2) serão recrutados e avaliados quanto à dependência da glicólise anaeróbica (concentrações plasmáticas de lactato em repouso/jejum). Sujeitos com alto (quartil superior) e baixo (quartil inferior) lactato plasmático em repouso/jejum serão escolhidos. A premissa desta triagem é que indivíduos com baixo lactato terão alta oxidação de substrato aeróbico muscular, enquanto aqueles com lactato elevado terão baixo metabolismo oxidativo muscular. Indivíduos gravemente obesos serão estudados como um grupo de comparação. No objetivo 1, a liberação de lactato muscular in vivo e a taxa de troca respiratória (RER) serão determinadas para investigar se os indivíduos com alta dependência da glicólise anaeróbica exibem uma mudança em relação à utilização de carboidratos no nível do corpo inteiro. O objetivo 2 testará se os indivíduos com dependência elevada da glicólise anaeróbica no músculo são metabolicamente inflexíveis. Para estabelecer a causalidade, o objetivo 3 foi projetado para acompanhar os indivíduos após uma intervenção que muda o metabolismo do músculo esquelético da utilização de carboidratos para gordura. Nossos achados preliminares indicam que a cirurgia bariátrica normaliza a produção de lactato muscular; portanto, indivíduos gravemente obesos serão estudados antes e depois da cirurgia de bypass gástrico (objetivo 3).

O estudo (MetFlex) incluirá 74 adultos; (Grupo 1) 60 homens e mulheres com sobrepeso (IMC 25 a 30 kg/m2) de 18 a 50 anos e (Grupo 2) 14 mulheres adultas com obesidade grave (IMC 40 a 50 kg/m2) agendadas para cirurgia bariátrica.

Pontos finais a serem investigados nos 3 objetivos específicos.

Oxidação de carboidratos/gorduras (RER) na condição de jejum. Grupos de alto lactato vs baixo lactato (objetivo 1). Pré-cirurgia vs pós-cirurgia (objetivo 3)

Consumo de oxigênio muscular (oxidação do substrato) na condição de jejum. Grupos de alto lactato vs baixo lactato (objetivo 1). Pré-cirurgia vs pós-cirurgia (objetivo 3)

Liberação de lactato muscular na condição de jejum. Grupos de alto lactato vs baixo lactato (objetivo 1). Pré-cirurgia vs pós-cirurgia (objetivo 3)

Produção endógena de glicose em jejum. Grupos de alto lactato vs baixo lactato (objetivo 1). Pré-cirurgia vs pós-cirurgia (objetivo 3)

Sensibilidade à insulina (valor clamp M). Grupos de alto lactato vs baixo lactato (objetivo 1)

Alteração na oxidação de carboidratos/gorduras (RER) em resposta à glicose + insulina (flexibilidade metabólica). Grupos de alto lactato vs baixo lactato (objetivo 2)

Mudança na oxidação da gordura muscular em resposta à alimentação rica em gordura (flexibilidade metabólica). Grupos de alto lactato vs baixo lactato (objetivo 2)

Mudança no consumo de oxigênio muscular (oxidação do substrato) em resposta à alimentação rica em gordura (flexibilidade metabólica). Grupos de alto lactato vs baixo lactato (objetivo 2)

Nossa premissa básica é que o lactato plasmático elevado em jejum faz com que a produção de glicose seja aumentada e que um "ciclo vicioso de Cori" é a causa subjacente da síndrome metabólica.