Estudo para avaliar a segurança, a tolerabilidade e o perfil farmacocinético do TBI-223 em indivíduos saudáveis

Critério de inclusão:

• Todos os voluntários devem satisfazer os seguintes critérios para serem considerados para participação no estudo:

  1. Compreende os procedimentos do estudo e voluntariamente fornece consentimento informado por escrito antes do início de qualquer procedimento específico do estudo.
  2. É um homem adulto saudável ou uma mulher adulta saudável, com 19 a 50 anos de idade (inclusive) no momento da triagem.
  3. Tem um índice de massa corporal (IMC) ≥18,5 e ≤32,0 (kg/m2) e um peso corporal não inferior a 50,0 kg no momento da triagem e check-in.
  4. É clinicamente saudável sem resultados de triagem clinicamente significativos, conforme determinado pelo Investigador Principal (por exemplo, os perfis laboratoriais são normais até e incluindo Grau 1 por tabelas de toxicidade DMID; Apêndice 3), histórico médico, sinais vitais, ECG ou exame físico/neurológico achados do exame. Observação: Se os critérios laboratoriais de exclusão forem atendidos, os valores podem ser confirmados por avaliação repetida.
  5. Não usou produtos contendo tabaco ou nicotina (incluindo produtos para parar de fumar) por um período mínimo de 6 meses antes da administração.

  6. Mulheres sem potencial para engravidar, com base em um dos seguintes procedimentos de esterilização pelo menos 6 meses antes da dosagem:

     • Esterilização histeroscópica.
     • Laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral;
     • Histerectomia; ou
     • Ooforectomia bilateral.
     • Ou está na pós-menopausa com amenorréia por pelo menos 1 ano antes da primeira dose com níveis séricos de FSH consistentes com o estado pós-menopausa (ou seja, maior que 40 mIU/mL) na triagem. Ou, se for mulher em idade fértil, deve concordar em usar uma forma permitida de controle de natalidade desde a triagem até 14 dias após a conclusão do estudo. Os seguintes são métodos de controle de natalidade permitidos para este estudo:
     • Parceiro vasectomizado (pelo menos 6 meses antes da dosagem);
     • Esterilização permanente não cirúrgica (por exemplo, procedimento Essure®) pelo menos 3 meses antes da administração.
     • Método de barreira dupla (por exemplo, diafragma com espermicida; preservativos com espermicida).
     • Dispositivo intra-uterino (DIU).
     • Abstinência (e devem concordar em usar um método de dupla barreira se se tornarem sexualmente ativos durante o estudo);
     • Anticoncepcionais hormonais implantados ou intrauterinos em uso por pelo menos 6 meses consecutivos antes da dosagem do estudo; e/ou
     • Anticoncepcionais orais, adesivos ou injetáveis, ou dispositivo hormonal vaginal (p. NuvaRing®), em uso por pelo menos 3 meses consecutivos antes da dosagem do estudo.

  7. Se um homem não vasectomizado (ou homem vasectomizado menos de 120 dias antes do início do estudo) deve concordar com o seguinte durante a participação no estudo e por 90 dias após a última administração do medicamento do estudo:

     • Use um preservativo com espermicida durante a atividade sexual ou seja sexualmente abstinente
     • Não doe esperma durante esse período. Caso o parceiro sexual seja cirurgicamente estéril ou pós-menopausa, não é necessário o uso de preservativo com espermicida. Nenhuma das restrições de controle de natalidade listadas acima é necessária para homens vasectomizados cujo procedimento foi realizado mais de 120 dias antes do início do estudo.
  8. Está disposto a responder questionário de critérios de inclusão e exclusão no check-in.
  9. É capaz de cumprir o protocolo e as avaliações nele contidas, incluindo todas as restrições.
  10. Está disposto e é capaz de permanecer na unidade de estudo por toda a duração do(s) período(s) de confinamento designado(s), retornar para consulta(s) ambulatorial(es) e receber um telefonema para perguntas de acompanhamento sobre EAs.

Critério de exclusão:

• Os voluntários serão excluídos da participação no estudo por qualquer um dos seguintes:

  1. História ou presença de doença cardiovascular, pulmonar, hepática, renal, hematológica, gastrointestinal, endócrina, imunológica, dermatológica, neurológica (incluindo epilepsia), oncológica ou psiquiátrica clinicamente significativa ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa prejudicar a segurança do sujeito ou a validade dos resultados do estudo.
  2. Qualquer anormalidade no exame neurológico.
  3. Histórico de qualquer doença que, na opinião do Investigador, possa confundir os resultados do estudo ou representar um risco adicional ao sujeito por sua participação no estudo.
  4. Cirurgia nos últimos 90 dias antes da administração, conforme determinado pelo investigador como clinicamente relevante, ou qualquer histórico de colecistectomia.
  5. Histórico ou presença de alcoolismo ou abuso de drogas nos últimos 2 anos, conforme determinado pelo investigador como clinicamente relevante.
  6. Histórico de sensibilidade ou contraindicação ao uso de linezolida, tedizolida ou qualquer produto experimental do estudo.
  7. Participação em outro ensaio clínico dentro de 30 dias antes da dosagem.
  8. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando.
  9. Resultado positivo em uma triagem de drogas/álcool/cotinina na linha de base ou check-in.
  10. A pressão arterial sentada é inferior a 90/40 mmHg ou superior a 140/90 mmHg na triagem. Sinais vitais fora da faixa podem ser repetidos uma vez para confirmação.
  11. A frequência cardíaca sentada é inferior a 40 bpm ou superior a 99 bpm na triagem. Sinais vitais fora da faixa podem ser repetidos uma vez para confirmação.

  12. Qualquer anormalidade de ECG clinicamente significativa na Triagem (conforme considerado por decisão do Investigador e do Monitor Médico do Patrocinador). NOTA: O seguinte pode ser considerado não clinicamente significativo sem consultar o Monitor Médico do Patrocinador:

      • Bloqueio A-V leve de primeiro grau (intervalo P-R <0,23 seg)
      • Desvio do eixo direito ou esquerdo
      • Bloqueio de ramo direito incompleto
      • Bloqueio fascicular anterior esquerdo isolado (hemibloqueio anterior esquerdo) em atletas jovens
      • Repolarização precoce
      • Ondas T altas
      • RSR em V1/V2 compatível com atraso na condução ventricular direita (com QRS aceitável)
      • Ritmo sinusal ou bradicardia sinusal com arritmia sinusal
      • Critérios de voltagem mínima ou moderada para hipertrofia ventricular esquerda (HVE).
  13. Intervalo QTcF >450 ms para homens ou >470 ms para mulheres na triagem, Dia -1 ou Dia 1 (pré-dose) ou história de síndrome QT prolongada. Para os ECGs triplicados obtidos na triagem e no Dia -1, o intervalo QTcF médio dos três registros de ECG será usado para determinar a qualificação.
  14. História familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita sem um diagnóstico anterior de uma condição que poderia ser a causa da morte súbita (como doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva ou câncer terminal).

  15. História de qualquer um dos seguintes:

      • Síndrome da serotonina
      • Convulsões ou distúrbios convulsivos, exceto convulsões febris na infância
      • Cirurgia cerebral
      • Histórico de traumatismo craniano nos últimos 5 anos
      • Qualquer distúrbio grave do sistema nervoso, particularmente um que possa diminuir o limiar convulsivo.
  16. Intolerante à lactóse. Tratamentos Específicos
  17. Uso de qualquer medicamento prescrito nos 14 dias anteriores à administração.
  18. Uso de qualquer um dos seguintes medicamentos dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou durante o período de tratamento com o medicamento do estudo: inibidores da monoamina oxidase (MAO) (fenelzina, tranilcipromina), antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina, protriptilina, doxepina, amoxapina, etc.) disopiramida] e III [amiodarona, sotalol] antiarrítmicos, carbamazepina, sulfonilureias e meperidina).
  19. Uso de qualquer medicamento de venda livre (OTC), incluindo produtos fitoterápicos e vitaminas, dentro de 7 dias antes da administração, exceto paracetamol. Até 3 gramas por dia de acetaminofeno é permitido a critério do investigador antes da dosagem.
  20. Uso de quaisquer drogas ou substâncias conhecidas por serem inibidores significativos das enzimas do citocromo P450 (CYP) e/ou inibidores significativos ou substratos da glicoproteína P (P-gp) e/ou polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATP) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
  21. Uso de quaisquer drogas ou substâncias conhecidas por serem indutoras de enzimas CYP e/ou Pgp, incluindo Erva de São João, dentro de 30 dias antes da primeira dose da droga do estudo.
  22. Uso de qualquer droga ou substância conhecida por diminuir o limiar convulsivo. Anormalidades laboratoriais específicas
  23. Valores laboratoriais séricos de magnésio, potássio ou cálcio fora da faixa normal na triagem. Se os critérios laboratoriais de exclusão forem atendidos, os valores podem ser confirmados por avaliação repetida.
  24. Resultados positivos na triagem para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpos da hepatite C (HCV).
  25. ALT ou AST maior que LSN.