Bomedemstat e Imunoterapia de Manutenção para o Tratamento de Câncer de Pulmão de Pequenas Células em Estágio Extensivo Recém-diagnosticado

Critério de inclusão:

• Adulto com 18 anos ou mais e disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito

• Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso (ES-SCLC)

  • Nota: Pacientes com SCLC em estágio limitado previamente tratados (LS-SCLC) são elegíveis se a progressão da doença tiver ocorrido após a conclusão do tratamento definitivo para LS-SCLC. A determinação da progressão da doença após terapia anterior para LS-SCLC fica a critério do investigador

• Ter recebido quatro ciclos de etoposido de platina simultaneamente com três ou quatro ciclos de inibidor do checkpoint imunológico como terapia sistêmica de indução para ES-SCLC imediatamente antes da inscrição no estudo (veja abaixo as definições). Observe que o inibidor do checkpoint imunológico pode ter sido omitido apenas no primeiro ciclo

  • A platina é definida como cisplatina ou carboplatina. Inibidor do ponto de controle imunológico é definido como atezolizumabe, durvalumabe ou outro anticorpo monoclonal anti-PDL1 ou anti-PD1 aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (EUA) para tratamento de primeira linha de ES-SCLC em combinação com platina e etoposido no momento do recebimento do tratamento. Imediatamente antes é definido como o recebimento do ciclo 1 dia 1 de platina-etoposido +/- inibidor do ponto de controle imunológico não mais do que 112 dias antes do ciclo 1 dia 1 do tratamento do estudo e administração do quarto ciclo de platina-etoposido e inibidor do ponto de controle imunológico não mais de 30 dias antes do ciclo 1 dia 1 do tratamento do estudo
• Elegível para receber atezolizumabe de manutenção, conforme definido por doença estável ou melhor, após indução de platina-etoposida e inibidor do checkpoint imunológico. A determinação da resposta à terapia de indução fica a critério do investigador. Os investigadores devem entrar em contato com o investigador principal (PI) se forem necessários esclarecimentos
• Eastern Cooperative Oncology Group (estado de desempenho ECOG de =< 2)

• Expectativa de vida mínima de >= 12 semanas

  • Observação: o uso do fator de crescimento mielóide dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo não é permitido. O fator de crescimento pode ter sido previamente administrado durante a quimioimunoterapia de indução
• Contagem de plaquetas (Plt) >= 75 x 10^3/mcL (sem transfusão)
• Hemoglobina (Hgb) >= 8,0 g/dL (a transfusão é permitida)
• Taxa de filtração glomerular calculada (TFG; usando a equação de Cockcroft-Gault) >= 40 mL/min ou creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) ou =< 3 x LSN para indivíduos com doença de Gilbert
• Alanina aminotransferase sérica (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN se evidência de envolvimento hepático por doença maligna)

• Razão normalizada internacional (INR) < 1,5 x limite superior do normal (somente em pacientes que não receberam agentes anticoagulantes no início do estudo)

  • Observação: não há limite de INR ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) para pacientes que estão recebendo agentes anticoagulantes no início do estudo, mas os pacientes devem estar em uma dose estável de anticoagulante e descontinuar toda a anticoagulação enquanto a contagem de plaquetas estiver abaixo de 50 x 10 ^3/mcL deve ser considerado apropriado para o paciente pelo investigador antes da inscrição

• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) < 1,5 x o limite superior local do normal (somente em pacientes que não receberam agentes anticoagulantes no início do estudo)

  • Observação: não há limite de INR ou aPTT para pacientes que estão recebendo agentes anticoagulantes no início do estudo, mas os pacientes devem estar em uma dose estável de anticoagulante e a descontinuação de toda a anticoagulação enquanto a contagem de plaquetas estiver abaixo de 50 x 10^3/mcL deve ser considerado apropriado para o paciente pelo investigador antes da inscrição
• Capaz de engolir cápsulas
• Passível de amostragem de sangue periférico durante o estudo
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 28 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano
• Indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 28 dias após a última dose da terapia do estudo

Critério de exclusão:

• Recebimento prévio de terapia sistêmica para ES-SCLC diferente de quatro ciclos de indução de platina-etoposida e inibidor do ponto de checagem imunológico
• Diagnóstico de LS-SCLC que não foi tratado anteriormente
• Recebimento de radioterapia para deterioração sintomática e/ou progressão radiográfica da doença que foi administrada após o início da indução de platina-etoposido e inibidor do checkpoint imunológico. Observação: a presença de metástase cerebral assintomática não tratada ou um histórico de recebimento de radiação para metástase cerebral que não foi iniciada em resposta à deterioração sintomática e/ou progressão radiográfica da doença após o início da terapia sistêmica de indução não exclui a participação no estudo. Os investigadores devem entrar em contato com o PI se forem necessários esclarecimentos
• Uso antecipado de irradiação craniana profilática ou radioterapia torácica consolidativa durante a participação no estudo. Nota: A radiação paliativa para o sistema nervoso central (SNC) para novas doenças do SNC que se desenvolve durante a participação no estudo é permitida
• Histórico de evento adverso relacionado ao sistema imunológico anterior ou outra toxicidade associada ao inibidor do checkpoint imunológico que impede a administração segura de atezolizumabe de manutenção, na opinião do investigador

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. As seguintes são exceções a este critério:

  • Esteroides tópicos intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteróides sistêmicos em doses não superiores a 10 mg/d de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC])

• Doença autoimune ativa que requer imunossupressão sistêmica ou história de doença autoimune que requer imunossupressão sistêmica nos últimos 2 anos

  • Nota: A imunossupressão sistêmica deve ser interpretada como glicocorticoides sistêmicos em dose superior a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente, agentes biológicos sistêmicos incluindo anticorpos monoclonais contra mediadores inflamatórios ou agentes de moléculas pequenas. Os investigadores devem entrar em contato com o PI se forem necessários esclarecimentos
• Pneumonite ativa ou doença pulmonar intersticial (DPI), ou história de pneumonite/DPI, que requer imunossupressão sistêmica (p. corticosteróides)
• Distúrbio hemorrágico conhecido (por exemplo, disfibrinogenemia, deficiência de fator IX, hemofilia, doença de Von Willebrand, coagulação intravascular disseminada [DIC], deficiência de fibrinogênio ou outra deficiência de fator de coagulação), a critério do investigador
• História de trombocitopenia grave ou disfunção plaquetária (p. púrpura trombocitopênica imune), a critério do investigador
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a drogas quimicamente relacionadas ao bomedemstat ou inibidores de LSD1 (ou seja, inibidores da monoamina oxidase; MAOIs) que contra-indicam sua participação
• Qualquer hipersensibilidade aos agentes de direcionamento PD-1/PD-L1
• Uso atual de inibidores da monoamina oxidase A e B (IMAO)
• Uso atual de um medicamento proibido (por exemplo, romiplostim) ou espera-se que necessite de qualquer um desses medicamentos durante o tratamento com o medicamento experimental
• O uso atual ou previsto de um antiplaquetário (por exemplo, clopidogrel), anticoagulante (p. varfarina ou apixabana) ou anti-inflamatório não esteróide (AINE) com atividade antiplaquetária (p. aspirina, ibuprofeno), que, na opinião do investigador, NÃO poderia ser descontinuado com segurança quando a contagem de plaquetas do indivíduo cair abaixo de 50 x 10^3/mcL
• Foi submetido a uma grande cirurgia dentro de 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo e/ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal cirurgia. Observação: cirurgia de grande porte e recuperação são definidas a critério do investigador
• Recebimento de uma vacina viva dentro de 30 dias da primeira dose da terapia do estudo
• Infecção ativa descontrolada
• Qualquer malignidade ativa concomitante considerada clinicamente significativa pelo investigador
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B ou C (o teste não será realizado como parte dos procedimentos de triagem)
• Histórico de qualquer doença/deficiência da função gastrointestinal (GI) que possa interferir na absorção do medicamento (por exemplo, diarréia crônica), confundir os resultados do estudo ou representar um risco adicional para o paciente pela participação no estudo
• Uso de um agente experimental dentro de 28 dias, ou o equivalente a pelo menos 7 meias-vidas desse agente, o que for menor, antes do dia 1 do estudo
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando ou planejam engravidar ou amamentar a qualquer momento durante o estudo