Bomedemstat a udržovací imunoterapie pro léčbu nově diagnostikovaného rozsáhlého stadia malobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Dospělý ve věku 18 let nebo starší a ochotný a schopný poskytnout písemný informovaný souhlas

• Histologicky potvrzená diagnóza rozsáhlého stadia malobuněčného karcinomu plic (ES-SCLC)

  • Poznámka: Dříve léčení pacienti s omezeným stádiem SCLC (LS-SCLC) jsou způsobilí, pokud po dokončení definitivní léčby LS-SCLC došlo k progresi onemocnění. Stanovení progrese onemocnění po předchozí léčbě LS-SCLC je na uvážení zkoušejícího

• Absolvování čtyř cyklů platinového etoposidu souběžně se třemi nebo čtyřmi cykly inhibitoru imunitního kontrolního bodu jako indukční systémová léčba ES-SCLC bezprostředně před zařazením do studie (definice viz níže). Všimněte si, že inhibitor imunitního kontrolního bodu mohl být vynechán pouze v prvním cyklu

  • Platina je definována jako cisplatina nebo karboplatina. Inhibitor imunitního kontrolního bodu je definován jako atezolizumab, durvalumab nebo jiná monoklonální protilátka anti-PDL1 nebo anti-PD1, která je schválena Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států (US) pro léčbu první linie ES-SCLC v kombinaci s platinou a etoposidem v době přijetí léčby. Bezprostředně předchozí je definováno jako příjem 1. cyklu platinového etoposidu +/- inhibitoru imunitního kontrolního bodu ne více než 112 dní před cyklem 1. den 1 studijní léčby a podání čtvrtého cyklu platinového etoposidu a inhibitoru imunitního kontrolního bodu č. více než 30 dnů před cyklem 1 den 1 studijní léčby
• Nárok na udržovací léčbu atezolizumabem, jak je definováno jako stabilní onemocnění nebo lépe, po indukční léčbě platinovým etoposidem a inhibitorem imunitního kontrolního bodu. Stanovení odpovědi na indukční terapii je na uvážení zkoušejícího. Zkoušející by měli kontaktovat hlavního zkoušejícího (PI), pokud je potřeba objasnění
• Eastern Cooperative Oncology Group (stav výkonnosti ECOG =< 2)

• Minimální délka života >= 12 týdnů

  • Poznámka: Použití myeloidního růstového faktoru do 14 dnů od zahájení studijní léčby není povoleno. Růstový faktor mohl být dříve podáván během indukční chemoimunoterapie
• Počet krevních destiček (Plt) >= 75 x 10^3/mcL (bez transfuze)
• Hemoglobin (Hgb) >= 8,0 g/dl (transfuze je povolena)
• Vypočtená rychlost glomerulární filtrace (GFR; pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice) >= 40 ml/min nebo sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo =< 3 x ULN u subjektů s Gilbertovou chorobou
• Sérová alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN, pokud je prokázáno postižení jater maligním onemocněním)

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 x horní hranice normálu (pouze u pacientů, kteří na začátku nedostávali antikoagulancia)

  • Poznámka: pro pacienty, kteří na začátku užívají antikoagulancia, neexistuje žádný práh INR ani aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), ale pacienti musí mít stabilní dávku antikoagulancia a vysadit veškerou antikoagulaci, dokud je počet krevních destiček nižší než 50 x 10 Zkoušející musí před zařazením považovat ^3/mcL za vhodné pro pacienta

• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) < 1,5 x místní horní hranice normálu (pouze u pacientů, kteří na začátku nedostávali antikoagulancia)

  • Poznámka: pro pacienty, kteří na začátku užívají antikoagulancia, neexistuje žádný práh INR nebo aPTT, ale pacienti musí mít stabilní dávku antikoagulancia a musí být ukončena veškerá antikoagulace, dokud je počet krevních destiček pod 50 x 10^3/mcL uzná za vhodné pro pacienta před zařazením
• Schopný polykat kapsle
• Přizpůsobitelné odběru periferní krve během studie
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 28 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku, by měli být ochotni používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 28 dnů po poslední dávce studované terapie

Kritéria vyloučení:

• Předchozí přijetí systémové terapie ES-SCLC jiné než čtyři cykly indukčního platinového etoposidu a inhibitoru imunitního kontrolního bodu
• Diagnóza LS-SCLC, která nebyla dříve léčena
• Příjem radiační terapie pro symptomatické zhoršení a/nebo radiografickou progresi onemocnění, která byla podána po zahájení indukčního platinového etoposidu a inhibitoru imunitního kontrolního bodu. Poznámka: Přítomnost neléčených asymptomatických mozkových metastáz nebo anamnéza ozařování mozkových metastáz, které nebylo zahájeno jako odpověď na symptomatické zhoršení a/nebo radiologickou progresi onemocnění po zahájení indukční systémové terapie, nebrání účasti ve studii. Zkoušející by měli kontaktovat PI, pokud je potřeba objasnění
• Předpokládané použití profylaktického kraniálního ozáření nebo konsolidační hrudní radiační terapie během účasti ve studii. Poznámka: Paliativní záření do centrálního nervového systému (CNS) pro nové onemocnění CNS, které se vyvine během účasti ve studii, je povoleno
• Anamnéza předchozí imunitně podmíněné nežádoucí příhody nebo jiné toxicity spojené s inhibitorem imunitního kontrolního bodu, které podle názoru zkoušejícího znemožňují bezpečné podávání udržovacího atezolizumabu

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy v dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT])

• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresi nebo anamnéza autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou imunosupresi během posledních 2 let

  • Poznámka: Systémová imunosuprese by měla být interpretována jako systémové glukokortikoidy v dávce vyšší než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu, systémové biologické látky včetně monoklonálních protilátek proti zánětlivým mediátorům nebo látky s malou molekulou. Zkoušející by měli kontaktovat PI, pokud je potřeba objasnění
• Aktivní pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo anamnéza pneumonitidy/ILD, která vyžadovala systémovou imunosupresi (např. kortikosteroidy)
• Známá krvácivá porucha (např. dysfibrinogenémie, nedostatek faktoru IX, hemofilie, von Willebrandova choroba, diseminovaná intravaskulární koagulace [DIC], nedostatek fibrinogenu nebo jiný nedostatek srážecích faktorů), podle uvážení zkoušejícího
• Těžká trombocytopenie nebo dysfunkce krevních destiček v anamnéze (např. imunitní trombocytopenická purpura), podle uvážení zkoušejícího
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné s bomedemstatem nebo inhibitory LSD1 (tj. inhibitory monoaminooxidázy; MAOI), které kontraindikují jejich účast
• Jakákoli přecitlivělost na cílená činidla PD-1/PD-L1
• Současné použití inhibitorů monoaminooxidázy A a B (MAOI)
• Současné užívání zakázaných léků (např. romiplostim) nebo se očekává, že bude během léčby hodnoceným lékem vyžadovat některý z těchto léků
• Současné nebo předpokládané použití protidestičkového přípravku (např. klopidogrel), antikoagulans (např. warfarin nebo apixaban) nebo nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) s protidestičkovou aktivitou (např. aspirin, ibuprofen), které podle názoru zkoušejícího NEMOHOU být bezpečně vysazeny, když počet krevních destiček u subjektu klesne pod 50 x 10^3/mcL
• Podstoupil větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studie s lékem a/nebo se nezotavil z vedlejších účinků takového chirurgického zákroku. Poznámka: Velký chirurgický výkon a rekonvalescence jsou definovány podle uvážení zkoušejícího
• Příjem živé vakcíny do 30 dnů od první dávky studijní terapie
• Nekontrolovaná aktivní infekce
• Jakákoli souběžná aktivní malignita, kterou zkoušející považuje za klinicky významnou
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známá aktivní infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C (testování nebude prováděno jako součást screeningových postupů)
• Anamnéza jakéhokoli onemocnění/porucha funkce gastrointestinálního traktu (GI), která by mohla interferovat s vstřebáváním léku (např. chronický průjem), zmást výsledky studie nebo představovat další riziko pro pacienta účastí ve studii
• Použití zkoumaného činidla během 28 dnů nebo ekvivalentu alespoň 7 poločasů tohoto činidla, podle toho, který je kratší, před 1. dnem studie
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět nebo kojit kdykoli během studie