Eletroporação Irreversível + Nivolumab para Pacientes com Câncer Pancreático Metastático (CHECKPOINT)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado.
2. Confirmação histopatológica de adenocarcinoma pancreático.
3. Pelo menos um tumor primário mensurável in situ (ou localmente recorrente) ou metastático deve estar presente e, na opinião dos investigadores, ser passível de IRE, e pelo menos um tumor metastático adicional que não sofrerá IRE. Ambas as lesões devem ser acessíveis para biópsia percutânea guiada por imagem.
4. Idade > 18 anos
5. Esperança de vida superior a 3 meses
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Status de Desempenho (PS) 0-1

7. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   • Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 2 x 10⁹/L
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
   • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/l
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) (pacientes com síndrome de Gilbert devem ter bilirrubina total ≤ 50 mmol/L)
   • ASAT/ALAT ≤3 x LSN (< 5 x LSN se metástase hepática conhecida)
   • PP ≥ 40 ou INR ≤ 1,5
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou eGFR ≥ 40 mL/min
8. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar método(s) de contracepção conforme indicado pelo protocolo.
9. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do nivolumab.
10. As mulheres não devem estar amamentando
11. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano.
12. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem continuar a contracepção por 31 semanas (90 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.

Critério de exclusão:

1. Ascite maligna que é clinicamente detectável por exame físico ou é sintomática.
2. Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint
3. Radioterapia ou cirurgia de grande porte nas últimas 2 semanas antes de entrar no estudo
4. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo.
5. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita.
6. Os pacientes devem ser excluídos se apresentarem teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica
7. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
8. Os inibidores de PD-1 podem causar toxicidade hepática, o que pode levar a cautela em relação a outras drogas potencialmente hepatotóxicas.

9. Alergias e reações adversas a medicamentos

   • Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo
   • História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
10. Os pacientes são excluídos se tiverem metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por [mínimo mínimo é de 4 semanas ou mais] após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da primeira dose de administração de nivolumab . Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo

11. Contra-indicações para IRE:

    • Marcapasso implantado ou unidade de CDI (cardioversor desfibrilador implantável).
    • História de epilepsia
    • História de arritmia cardíaca
    • Infarto do miocárdio recente