Um estudo de CTX-009 em combinação com paclitaxel em pacientes adultos com câncer de trato biliar avançado, metastático ou recorrente irressecável

Critério de inclusão

1. 18 anos de idade ou mais
2. Cânceres do trato biliar avançados, metastáticos ou recorrentes irressecáveis ​​confirmados histologicamente ou citologicamente (incluindo colangiocarcinoma intra-hepático, colangiocarcinoma extra-hepático, câncer de vesícula biliar e carcinoma ampular)
3. Pacientes que apresentaram doença progressiva ou recaída após receber terapia de primeira linha com um regime que incluía gencitabina em combinação com um agente de platina. Os pacientes que receberam duas ou mais terapias anticancerígenas sistêmicas são excluídos da inscrição.
4. Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
6. Expectativa de vida prevista de pelo menos 12 semanas

7. Nenhuma evidência de infecção contínua e excreção biliar adequada ou pacientes cuja excreção biliar adequada pode ser confirmada com os seguintes procedimentos:

   1. Pacientes submetidos à drenagem biliar retrógrada endoscópica (ERBD) pelo menos 1 semana antes do tratamento medicamentoso em investigação
   2. Pacientes submetidos à drenagem biliar trans-hepática percutânea (PTBD) pelo menos 4 semanas antes do tratamento medicamentoso em investigação
   3. Pacientes livres de quaisquer sinais de infecção ativa ou suspeita descontrolada após um procedimento de drenagem
   4. Pacientes livres de qualquer risco de hemorragia e com incisão completamente cicatrizada

8. Função adequada da medula óssea, hepática e renal dentro de 14 dias após a randomização, conforme descrito abaixo. (O paciente deve estar livre de tratamento com fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) e transfusão de sangue dentro de 14 dias antes do teste de laboratório):

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3
   2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   3. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
   4. Glóbulo Branco ≥ 3.000/mm3
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 X Limite Superior do Normal (LSN)
   6. Aspartato aminotransferase (AST)/alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 X LSN (≤5 x LSN em caso de metástase hepática)
   7. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 30 mL/min com base em Cockcroft-Gault
   8. Proteína na urina ≤ 1+ por vareta reagente (Apenas quando o exame de urina mostra um resultado de vareta de proteína > 1 positivo (+), o volume total de proteína (<1,0 g/24h) pode ser confirmado com um teste de urina de 24 horas.)
   9. Nível sérico de amilase e lipase ≤ 1,5 X LSN
   10. Albumina sérica ≥ 3,0 g/dL
9. Pacientes do sexo feminino em idade fértil (WCBP) devem ter um teste de gravidez negativo (sérico-gonadotrofina coriônica humana (hCG) ou urina-hCG realizado a critério do investigador) dentro de 14 dias após a randomização
10. Pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis (ou ter um parceiro monogâmico cirurgicamente estéril) ou estar na pós-menopausa há pelo menos 2 anos ou comprometer-se a usar 2 formas aceitáveis ​​de controle de natalidade (definidas como o uso de um dispositivo intrauterino (DIU), um método de barreira com espermicida, preservativos, qualquer forma de contraceptivos hormonais ou abstinência) durante o estudo e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. Os pacientes do sexo masculino devem ser estéreis (biologicamente ou cirurgicamente) ou comprometer-se com o uso de um método confiável de controle de natalidade (preservativos com espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo.
11. Formulário de Consentimento Informado (ICF) aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética Independente (IEC) antes de qualquer procedimento de triagem dirigido por protocolo ser realizado

Critério de exclusão

1. A partir do momento da triagem,

   1. Menos de 4 semanas se passaram desde que os pacientes foram submetidos a uma cirurgia ou procedimento importante
   2. Menos de 2 semanas se passaram desde a data do último tratamento desde que os pacientes receberam qualquer terapia de radiação

2. Antes do tratamento inicial do medicamento do estudo,

   1. Menos de 2 semanas se passaram desde que os pacientes fizeram quimioterapia ou terapia hormonal (No entanto, os pacientes não podem participar quando nitrosoureias ou mitomicina foram administrados dentro de 6 semanas)
   2. Menos de 4 semanas se passaram desde que os pacientes receberam imunoterapia anticancerígena ou tratamento medicamentoso em investigação
   3. Menos de 6 semanas desde a crioterapia, ablação por radiofrequência, terapia com álcool anidro ou terapia fotodinâmica

3. História das seguintes doenças cardiovasculares nos últimos 5 anos:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que corresponde à Classe II ou a uma classe superior (ou menos de 50% da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)) na classificação da New York Heart Association (NYHA)
   2. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica/diastólica (PAS/PAD) >140/90 mmHg) (por exemplo, paciente com PAS/PAD >140/90 mmHg, apesar dos melhores cuidados, incluindo medicamentos anti-hipertensivos)
   3. Pacientes com qualquer história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva pré-existente
   4. Hipertensão pulmonar
   5. Infarto do miocárdio
   6. Arritmia descontrolada
   7. angina instável
   8. Pacientes com quaisquer doenças vasculares significativas (por exemplo, aneurisma da aorta que exija cirurgia ou trombose arterial periférica recente) nos 6 meses anteriores ao tratamento inicial do produto sob investigação
4. História de reações de hipersensibilidade a qualquer componente do produto sob investigação ou a outros medicamentos da mesma classe (medicamentos humanizados/anticorpos monoclonais humanos) ou paclitaxel
5. Pacientes com contra-indicações à terapia com paclitaxel
6. Pacientes com toxicidade persistente e clinicamente significativa (excluindo perda de cabelo) de tratamento anticancerígeno anterior que corresponde ao grau 2 ou a um grau superior de acordo com NCI-CTCAE v5.0
7. Metástase sintomática ou descontrolada do sistema nervoso central (SNC) (No entanto, pacientes com metástase assintomática do SNC podem participar, desde que o tratamento com corticosteroides sistêmicos tenha sido descontinuado pelo menos 4 semanas antes da triagem e que o paciente esteja radiológica e neurologicamente estável ou melhorando)

8. Uma história das seguintes doenças relacionadas à hemorragia ou gastroenterológicas:

   1. Hemorragia ativa, diátese hemorrágica, coagulopatia ou tumor em grandes artérias
   2. História de doença gastroenterológica clinicamente significativa, como úlcera péptica, sangramento gastrointestinal, fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal, perfuração, abscesso abdominal, sintomas clínicos e sinais de obstrução GI, necessidade de hidratação ou nutrição parenteral ou doença inflamatória intestinal (DII)
9. Pacientes que receberam medicamentos antiplaquetários (aspirina, clopidogrel etc.)

10. Doentes que necessitem de tratamento contínuo com anti-inflamatórios não esteróides sistémicos (AINEs) ou corticosteróides sistémicos (são permitidos os seguintes casos):

    1. AINEs: Até 3 dias consecutivos de uso são permitidos.
    2. Corticosteróides: Uso tópico de corticosteróides, como injeção tópica intra-articular, administração intranasal, colírios, inalador, etc., ou uso temporário de corticosteróide sistêmico para tratamento e prevenção de alergia ao meio de contraste do paciente, pré-tratamento com paclitaxel ou evento adverso, é permitido
11. Infecção grave que requer antibióticos sistêmicos, medicamentos antivírus, etc., ou outras doenças infecciosas ativas agudas não controladas
12. Pacientes com evidência de infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV). Portadores inativos de hepatite B que testaram positivo para HBsAg podem se inscrever, desde que os valores de função hepática do paciente estejam normais. Além disso, pacientes com infecção crônica por HBV controlada pelas diretrizes de tratamento do local podem se inscrever. Pacientes com VHC apresentando resposta viral sustentada ou pacientes com imunidade à infecção por VHB podem se inscrever.

13. Pacientes com outras doenças graves ou doenças não controladas que justifiquem a exclusão do estudo (permitido apenas se medicamente controlado), incluindo, entre outros:

    1. Condição pré-existente de hemoptise (≥ 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 28 dias antes da triagem
    2. Lesão grave não cicatrizada, úlcera ativa ou fratura não tratada
    3. Condições pré-existentes de incidente cerebrovascular (AVC isquêmico ou hemorrágico), ataque isquêmico transitório ou hemorragia subaracnóidea dentro de 6 meses antes da triagem.
    4. Ascite moderada a grave e/ou derrame pleural. No entanto, a inscrição é permitida para pacientes com líquido ascítico, desde que a paracentese não seja necessária para melhorar a condição.
    5. Doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar
14. Pacientes com expectativa de necessitar de tratamento anticancerígeno diferente do produto sob investigação durante o estudo clínico
15. Pacientes grávidas ou lactantes, ou pacientes que planejam engravidar durante o estudo clínico

16. Uma história de tumor maligno primário diferente do câncer do trato biliar com as seguintes exceções:

    1. Pelo menos 3 anos se passaram desde a remissão completa do tumor maligno primário (pacientes que tiveram carcinoma papilífero de tireoide e foram submetidos a uma ressecção radical podem participar do estudo clínico mesmo que tenham decorrido menos de 3 anos).
    2. Pelo menos 1 ano se passou desde a ressecção completa do carcinoma basocelular dérmico ou tratamento bem-sucedido da neoplasia intraepitelial cervical
17. Achados anormais de ECG clinicamente significativos ou histórico determinado como clinicamente significativo pelo investigador
18. Intervalo QT (fórmula de Fridericia) (QTcF) intervalo > 450 ms no momento da triagem
19. Pacientes que tomaram um medicamento conhecido por prolongar os intervalos QT em 14 dias ou em 5 vezes a meia-vida do medicamento, o que for menor, antes do tratamento inicial com o produto experimental.
20. Qualquer condição (psicológica, geográfica, física, etc.) que não permita o cumprimento do protocolo