En undersøgelse af botensilimab (AGEN1181) til behandling af avanceret melanom

Inklusionskriterier:

For at deltage i undersøgelsen skal deltagerne opfylde alle følgende inklusionskriterier:

Kun kohorte A:

1. Forudgående behandling med anti-PD-(L)1-behandling i mindst 6 uger og radiologisk progression bekræftet ved 2 scanninger med mindst 4 ugers mellemrum, eller hvis symptomatisk på grund af progressiv malignitet, er 1 scanning, der viser progression, tilstrækkelig.
2. Forudgående progression skal enten være i behandling med anti-PD-(L)1-regimen eller ≤ 12 uger fra sidste anti-PD-(L)1-dosis i metastaserende omgivelser eller ≤ 24 uger efter afslutning af behandlingen i adjuverende/neoadjuverende omgivelser.

Kun kohorte B:

1. Forudgående behandling med førstegenerations anti-CTLA-4-behandling (f.eks. ipilimumab eller tremelimumab).
2. Forudgående behandling med anti-PD-(L)1.
3. Radiologisk progression på seneste anti-neoplastisk behandling bekræftet ved scanning.

Kohorte A og B:

1. Indvilliger frivilligt i at deltage ved at give underskrevet, dateret og skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Histologisk bekræftelse af trin III (ikke-operabel) eller trin IV kutant melanom, ifølge American Joint Committee on Cancer 8. udgave iscenesættelsessystem.
3. Målbar sygdom på baseline-billeddannelse i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
4. BRAF V600 mutationsstatus eller samtykke til BRAF V600 mutationstestning i henhold til lokale institutionelle standarder i screeningsperioden.
5. Forventet levetid ≥ 3 måneder.
6. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0 eller 1.

7. Tilstrækkelig organfunktion er defineret som følgende laboratorieværdier inden for 21 dage efter cyklus 1 dag 1 (C1D1):

   1. Neutrofiler > 1500/mikroliter (μL) (stabil fra enhver vækstfaktor inden for 4 uger efter indgivelse af første undersøgelsesbehandling).
   2. Blodplader > 100 × 10^3/μL (transfusion for at opnå dette niveau er ikke tilladt inden for 2 uger efter indgivelse af første undersøgelsesbehandling).
   3. Hæmoglobin > 8,0 gram/deciliter (g/dL) (transfusion for at opnå dette niveau er ikke tilladt inden for 2 uger efter indgivelse af første undersøgelsesbehandling).
   4. Kreatininclearance ≥ 45 milliliter/minut (målt eller beregnet ved hjælp af diætændring ved nyresygdom).
   5. Aspartataminotransferase/alaninaminotransferase < 3,0 × øvre normalgrænse (ULN).
   6. Total bilirubin < 1,5 × ULN eller < 3,0 × ULN for deltagere med Gilbert syndrom.
   7. Albumin ≥ 3,0 g/dL.
   8. International normaliseret ratio eller protrombintid ≤ 1,5 × ULN og aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN (medmindre deltageren får antikoagulantbehandling).
8. Formalinfikseret paraffinindlejret tumorvævsprøve fra den seneste biopsi af en tumorlæsion er påkrævet, hvis den er tilgængelig. Hvis nyligt tumorvæv er utilgængeligt eller utilstrækkeligt, vil en ny biopsi være påkrævet, medmindre det viser sig, at det ikke er sikkert og muligt for deltageren.
9. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest ved screening (inden for 72 timer efter første dosis af undersøgelsesmedicin) og før indgivelse af undersøgelsesmedicin. WOCBP skal acceptere at anvende højeffektive svangerskabsforebyggende foranstaltninger, startende med screeningsbesøget, indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for deltageren.
10. Mandlige deltagere med en eller flere kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektive præventionsforanstaltninger under hele forsøget, startende med screeningsbesøget til 90 dage efter, at den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen er modtaget. Mænd med gravide partnere skal acceptere at bruge kondom; der kræves ingen yderligere præventionsmetode til den gravide partner.

Ekskluderingskriterier:

For at deltage i undersøgelsen skal deltagerne ikke opfylde nogen af ​​følgende eksklusionskriterier:

Kohorte A:

1. Modtaget tidligere anti-CTLA-4-behandling.

Kohorte B:

1. Modtaget tidligere Fc-konstrueret eller Fc-forstærket anti-CTLA-4-terapi (f.eks. BMS-96218, BMS-986288, HBM4003, XTX101, CTLA-4 målrettet bispecifikke eller andre tilgange såsom ONC-392).

Kohorte A og B:

1. Okulært, uvealt eller slimhinde melanom.
2. Enhver vedvarende toksicitet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] ≥ 2) fra tidligere cancerbehandling, eksklusive endokrinopatier stabile på medicin, stabil neuropati og alopeci.
3. Enhver historie med CTCAE ≥ 3 immunmedieret toksicitet (eksklusive endokrinopatier og ikke-nekrotiserende/bulløst udslæt) fra tidligere checkpoint-hæmning.
4. Refraktær ascites kræver 2 eller flere terapeutiske paracentese inden for de sidste 4 uger eller ≥ 4 inden for de sidste 90 dage før studiestart.
5. Tarmobstruktion eller forestående tarmobstruktion inden for de seneste 3 måneder.
6. Klinisk signifikant (det vil sige aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding, ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse ≥ III) eller alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, der kræver medicin.

7. Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser med følgende undtagelser:

   1. Behandlede hjernemetastaser kræver a) kirurgisk resektion eller b) stereotaktisk radiokirurgi. Disse deltagere skal være fri for steroider ≥ 10 dage før randomisering med det formål at håndtere deres hjernemetastaser. Gentag hjernebilleddannelse efter kirurgisk resektion eller stereotaktisk radiokirurgi er ikke påkrævet, hvis deres sidste hjernemagnetisk resonansbilleddannelse er inden for screeningsvinduet. Helhjernestråling er ikke tilladt.
   2. Ubehandlede isolerede hjernemetastaser, der er for små til behandling med kirurgisk resektion eller stereotaktisk radiokirurgi (f.eks. 1-2 millimeter) og/eller af usikker ætiologi er potentielt kvalificerede, men skal diskuteres med og godkendes af undersøgelsen Medical Monitor.
8. Samtidig malignitet (til stede under screening), der kræver behandling eller historie med tidligere malignitet, aktiv inden for 2 år før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (dvs. deltagere med en anamnese med tidligere malignitet er kvalificerede, hvis behandlingen blev afsluttet mindst 2 år før den første dosis af undersøgelsesbehandling, og deltageren har ingen tegn på sygdom). Deltagere med tidligere tidlige stadier af basal-/pladecellehudkræft, lavrisiko-prostatacancer kvalificeret til aktiv overvågning eller non-invasive eller in situ kræftformer, som til enhver tid har gennemgået endelig behandling, er også kvalificerede.

9. Behandling med 1 af følgende klasser af lægemidler inden for det afgrænsede tidsvindue før C1D1:

   1. Cytotoksisk, målrettet terapi eller anden forsøgsbehandling inden for 3 uger.
   2. Monoklonale antistoffer, antistof-lægemiddelkonjugater, radioimmunokonjugater eller lignende terapi inden for 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest.
   3. Svært akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vaccine eller booster < 7 dage før C1D1. For vacciner, der kræver mere end 1 dosis, skal den fulde serie afsluttes før C1D1, når det er muligt. Et booster-skud er ikke påkrævet, men skal også administreres > 7 dage fra C1D1 eller > 7 dage fra fremtidig studiecyklus.
10. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
11. Ethvert tegn på aktuel interstitiel lungesygdom (ILD) eller pneumonitis eller en tidligere historie med ILD eller ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver højdosis glukokortikoider.
12. Historie om allogen organtransplantation.
13. Psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i undersøgelsen.
14. Deltagere med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 milligram [mg] dagligt prednisonækvivalent) inden for 14 dage eller anden immunsuppressiv medicin inden for 30 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
15. Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der krævede systemisk behandling inden for 2 år før påbegyndelse af behandlingen (det vil sige med brug af sygdomsmodificerende midler eller immunsuppressive lægemidler).
16. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, komorbiditet, terapi, aktive infektioner eller laboratorieabnormiteter, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagernes deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i den bedste interesse af deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
17. Gravid eller ammende eller WOCBP, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis botensilimab (alt efter hvad der er senere).
18. Tidligere SARS-CoV-2-infektion inden for 10 dage for milde eller asymptomatiske infektioner eller 20 dage for svær/kritisk sygdom før C1D1.
19. Ukontrolleret infektion med humant immundefektvirus (HIV). Deltagere i stabil højaktiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning og normal klynge af differentiering 4 tællinger i mindst 6 måneder før studiestart er kvalificerede. Serologisk testning for HIV ved screening er ikke påkrævet.
20. Kendt for at være positiv for hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen eller enhver anden positiv test for HBV, der indikerer akut eller kronisk infektion. Deltagere, der modtager eller har modtaget anti-HBV-behandling og har upåviselig HBV-DNA i mindst 6 måneder før studiestart er kvalificerede. Serologisk test for HBV ved screening er ikke påkrævet.
21. Kendt aktivt hepatitis C-virus (HCV) bestemt ved positiv serologi og bekræftet ved polymerasekædereaktion (PCR). Deltagere på eller som har modtaget antiretroviral behandling er kvalificerede, forudsat at de er virusfrie ved PCR i mindst 6 måneder før studiestart. Serologisk test for HCV ved screening er ikke påkrævet.
22. Afhængighed af total parenteral ernæring.