Transplante de microbiota fecal em colangite esclerosante primária (FARGO)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito
2. Idade ≥ 18 anos
3. Os participantes devem ser capazes de compreender e cumprir o propósito e os procedimentos envolvidos no estudo
4. Um diagnóstico estabelecido de doença inflamatória intestinal do cólon, com disposição para participar de um programa anual de vigilância colonoscópica, de acordo com o padrão de atendimento de rotina
5. Um diagnóstico clínico estabelecido de CEP de ducto grande, com características compatíveis avaliadas por colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM) ou colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE)

6. Evidência de fibrose hepática em estágio inicial a moderado, suspeitada por qualquer um dos seguintes:

   1. Pontuação mediana de VCTE ≤14,4kPa, com intervalo interquartil ≤30%
   2. Biópsia hepática anterior indicando ausência de cirrose estabelecida, estágio de fibrose de Ishak <IV (ou equivalente) nos últimos 24 meses
   3. Pontuação de fibrose hepática aumentada sérica (ELF) ≤9,8
7. Uma colonoscopia sem evidência de displasia/neoplasia nos 24 meses anteriores ao rastreio
8. Nenhuma evidência de colite ativa, conforme evidenciado por uma pontuação parcial de Mayo ≤4, com uma pontuação <2 no domínio sangramento retal na triagem
9. Indivíduos com DII que estão recebendo tratamento com produtos biológicos, imunossupressão ou corticosteróides devem tomar uma dose estável por pelo menos doze semanas antes da triagem e devem permanecer com o mesmo medicamento/mesma dose durante o estudo

10. Indivíduos com CEP com características sobrepostas de hepatite autoimune podem ser incluídos, desde que:

    1. A dosagem de imunossupressão permaneceu estável por pelo menos doze semanas antes da triagem, e espera-se que permaneça com a mesma medicação/mesma dose durante o ensaio; e
    2. Há evidências de colite concomitante

Critério de exclusão:

1. Causas secundárias de colangite esclerosante incluindo, entre outras, colangite relacionada a IgG4, colangiopatia devido à síndrome de imunodeficiência adquirida, colangite esclerosante induzida por medicamentos, trauma, colangiopatia isquêmica, coledocolitíase (a critério do investigador) ou colangiopatia esclerosante como sequela de ressecção hepatopancreatobiliar
2. Outras causas de doença hepática, incluindo, mas não se limitando a, doenças relacionadas com IgG4; hepatite viral; doença hepática relacionada ao álcool; doença hepática gordurosa associada ao metabolismo clinicamente significativa (a critério do investigador); doença hepática induzida por medicamentos; hemocromatose hereditária; doença de alfa-1-antitripsina; colangite biliar primária; doença de Wilson; Síndrome de Budd-Chiari; ou câncer hepatopancreatobiliar primário ou secundário

3. Presença de estenose dominante clinicamente significativa com base na combinação de características radiológicas, bioquímicas e clínicas. Os pacientes podem ser incluídos no estudo com estenose extra-hepática dominante se esta estiver estável por 6 meses ou mais (conforme evidenciado em exames de imagem e também clinicamente) e um dos seguintes critérios estiver satisfeito:

   1. O PI não planeja qualquer intervenção biliar (endoscópica, percutânea ou cirúrgica) durante o estudo OU
   2. O investigador decide que não deseja realizar qualquer intervenção biliar (endoscópica, percutânea ou cirúrgica) na estenose dominante por razões clínicas de estabilidade/escolha do paciente
4. Presença de dreno percutâneo ou stent de ducto biliar
5. Evidência de descompensação hepática nas doze semanas anteriores à triagem; ou preocupação do investigador principal de que o participante possa descompensar durante o período experimental. Descompensação hepática evidenciada por hemorragia varicosa, ascite, hidrotórax hepático ou encefalopatia hepática (Apêndice 3)
6. Evidência bioquímica/laboratorial de disfunção hepática muito avançada, evidenciada por valor de bilirrubina sérica >55 µmol/L (ou hiperbilirrubinemia conjugada >45 µmol/L), albumina sérica <32 g/L, nível plaquetário <140x10^9/L , pontuação de Child-Turcotte-Pugh (CTP) >B7, ou pontuação de modelo para doença hepática em estágio terminal (MELD) >15
7. Colangite ascendente avaliada clinicamente dentro de doze semanas após a triagem
8. Uso de antibióticos dentro de doze semanas após a triagem
9. Participante já listado para transplante de fígado ou preocupação (a critério do investigador) de que possa precisar ser listado para transplante de fígado durante o período experimental
10. Duto pequeno PSC
11. Fibrose hepática em estágio avançado, evidenciada por um escore VCTE >14,4kPa, uma biópsia hepática mostrando fibrose >Ishak estágio III (ou equivalente)
12. Disfunção renal significativa, evidenciada por uma taxa de filtração glomerular estimada <60 ml/min, de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault, ou necessidade de diálise
13. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
14. Um resultado de teste positivo sintomático para Síndrome Respiratória Aguda Grave Coronavírus 2 (SARS-CoV-2) nas quatro semanas anteriores à triagem
15. História de malignidade nos últimos três anos, ou malignidade em curso, exceto câncer de pele não melanomatoso, ou carcinoma cervical tratado in situ
16. Qualquer história de ressecção do intestino delgado ou do cólon, ou probabilidade de ressecção durante o período experimental. Indivíduos com colectomia subtotal e anastomose anal com bolsa ileal podem participar.
17. Pacientes grávidas ou amamentando
18. Mulheres com potencial para engravidar (ver Apêndice 1 para definição) que confirmam que não estão dispostas a praticar contracepção eficaz (ver Apêndice 2 para mais detalhes) durante o ensaio e durante quatro semanas após a última dose do medicamento em ensaio. Mulheres que tomam contracepção hormonal devem confirmar a formulação e dosagem estáveis ​​durante pelo menos 6 semanas antes do tratamento
19. Consumo de álcool >21 unidades por semana para homens e >14 unidades por semana para mulheres.
20. Teste de urina para drogas positivo na triagem
21. Teste de fezes positivo para toxina Clostridioides Difficile ou microscopia/cultura positiva para infecção entérica nas doze semanas anteriores à triagem
22. Participação em um ensaio intervencionista ou uso de um agente experimental não licenciado para qualquer indicação dentro de doze semanas antes da triagem, ou cinco meias-vidas do medicamento experimental, o que for mais longo
23. Recém-introduzido ou alteração na dosagem de qualquer um dos seguintes medicamentos dentro de doze semanas após a triagem: derivados do ácido fíbrico, agonistas do receptor farnesóide X, agentes anti-motilidade gastrointestinal (por exemplo, loperamida ou opioides), sequestrantes de ácidos biliares (por exemplo, colestiramina) ou ácido ursodeoxicólico (UDCA)
24. Uso de qualquer um dos seguintes medicamentos dentro de doze semanas após a triagem: antibióticos orais ou intravenosos, incluindo (mas não limitados a) vancomicina, rifaximina, rifampicina e metronidazol; preparações probióticas ou prebióticas, incluindo (mas não limitado a) VSL#3 e Symprove