Desenvolvimento de um Painel de Biomarcadores baseado em cfDNA 5mC/5hmC para Prever a Eficácia da Terapia Dirigida no CCRm (EpiDRIVE)
Desenvolvimento de um Painel de Biomarcadores Epigenéticos baseado em cfDNA 5mC/5hmC para Identificar Determinantes da Resposta à Terapia Dirigida a VEGF/EGFR para Cancro Colorretal Metastático
O estudo EpiDRIVE visa identificar determinantes epigenéticos baseados em cfDNA da resposta em doentes com cancro colorretal metastático (mCRC) tratados com terapia direcionada ao EGFR ou VEGF.
Ao integrar os perfis de 5-metilcitosina (5mC) e 5-hidroximetilcitosina (5hmC), este estudo procura desenvolver um painel de biomarcadores preditivo capaz de diferenciar respondedores de não respondedores à terapia direcionada.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
O cancro colorretal metastático (mCRC) continua a ser uma das principais causas de morte relacionada com cancro. Embora agentes direcionados como terapias anti-EGFR (cetuximab, panitumumab) e anti-VEGF (bevacizumab) tenham melhorado a sobrevivência, a resposta ao tratamento varia amplamente mesmo entre subgrupos definidos molecularmente.
Biomarcadores tradicionais, incluindo mutações RAS/BRAF e lateralidade do tumor, não conseguem prever com precisão a eficácia terapêutica.
Estudos recentes destacam o potencial da metilação do DNA livre de células (cfDNA) (5mC) e hidroximetilação (5hmC) como indicadores sensíveis e não invasivos da biologia tumoral e dinâmica do tratamento.
O estudo EpiDRIVE integra sequenciação de cfDNA 5mC/5hmC e validação direcionada para descobrir e verificar determinantes epigenéticos da resposta terapêutica.
Fase de descoberta: Perfilamento de 5mC/5hmC de genoma completo para identificar regiões diferencialmente modificadas entre respondedores e não respondedores.
Fase de treino: Sequenciação direcionada para estabelecer um painel epigenético de cfDNA preditivo (painel EpiDRIVE).
Fase de validação: Validação baseada em qPCR de marcadores selecionados numa coorte independente para confirmar a precisão preditiva.
Este estudo visa fornecer uma estrutura de biomarcadores não invasiva para prever e monitorizar a eficácia das terapias direcionadas a EGFR e VEGF no mCRC, orientando em última análise a seleção de tratamentos personalizados.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Ajay Goel, PhD
- Número de telefone: 626-359-8111
- E-mail: ajgoel@coh.org
Locais de estudo
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91016
- Recrutamento
- City of Hope Medical Center
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Contato:
- Ajay Goel, PhD
- Número de telefone: 626-218-3452
- E-mail: ajgoel@coh.org
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Adenocarcinoma colorretal metastático (mCRC) confirmado histologicamente.
- Ter recebido terapia dirigida ao EGFR (cetuximab/panitumumab) ou terapia dirigida ao VEGF (bevacizumab).
- Disponibilidade de amostra de plasma pré-tratamento para análise de cfDNA.
- Avaliação radiológica documentada (RECIST 1.1).
- Estado de mutação RAS/BRAF conhecido.
Critérios de Exclusão:
- Qualidade inadequada de cfDNA ou baixo rendimento de cfDNA.
- Histologia não adenocarcinomatosa.
- Neoplasia maligna ativa concomitante ou prévia.
- Doença inflamatória ou autoimune ativa que afete os perfis de metilação do cfDNA.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Cohorte de Descoberta - Grupo de PFS Longa (Respondedor)
Doentes com cancro colorretal metastático (mCRC) que receberam terapia dirigida a EGFR ou VEGF e atingiram uma sobrevivência livre de progressão (PFS) ≥ 12 meses, classificados como respondedores clínicos. Amostras de plasma de cfDNA pré-tratamento foram analisadas por sequenciação de 5mC/5hmC de todo o genoma para identificar determinantes epigenéticos associados a uma resposta duradoura ao tratamento. |
Sequenciação de alto rendimento em todo o genoma de perfis de metilação (5mC) e hidroximetilação (5hmC) de cfDNA a partir de amostras de plasma pré-tratamento na coorte de descoberta para identificar determinantes epigenéticos da resposta à terapia dirigida (PFS ≥ 12 meses vs < 12 meses).
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Cohorte de Descoberta - Grupo PFS Curto (Não-Respondedor)
Doentes com CCRm que receberam terapia dirigida a EGFR ou VEGF e apresentaram sobrevivência livre de progressão (SLP) < 12 meses, classificados como não respondedores. Amostras de cfDNA pré-tratamento foram analisadas usando sequenciação genómica de 5mC/5hmC e comparadas com respondedores de longa SLP para identificar padrões diferenciais de metilação e hidroximetilação associados à resistência. |
Sequenciação de alto rendimento em todo o genoma de perfis de metilação (5mC) e hidroximetilação (5hmC) de cfDNA a partir de amostras de plasma pré-tratamento na coorte de descoberta para identificar determinantes epigenéticos da resposta à terapia dirigida (PFS ≥ 12 meses vs < 12 meses).
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Cohorte de Treino - Grupo de LPP Longa (Resposta)
Cohorte independente de CCRm com PFS ≥ 12 meses após terapia dirigida a EGFR ou VEGF. Os marcadores candidatos de cfDNA 5mC/5hmC identificados na fase de descoberta foram validados usando sequenciação dirigida (ensaio EpiDRIVE) para construir o painel de biomarcadores epigenéticos preditivos. |
Sequenciação direcionada ou validação baseada em qPCR de marcadores de cfDNA 5mC/5hmC identificados na fase de descoberta para desenvolver e validar um modelo de biomarcador preditivo que distingue doentes com sobrevivência livre de progressão longa versus curta após terapia dirigida a EGFR/VEGF.
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Cohorte de Treino - Grupo de PFS Curto (Não-Respondedor)
Doentes com mCRC independentes com SLP < 12 meses após terapia dirigida.
Foi realizada sequenciação dirigida utilizando o ensaio EpiDRIVE para refinar e otimizar o modelo preditivo, comparando casos de SLP curta vs longa.
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Sequenciação direcionada ou validação baseada em qPCR de marcadores de cfDNA 5mC/5hmC identificados na fase de descoberta para desenvolver e validar um modelo de biomarcador preditivo que distingue doentes com sobrevivência livre de progressão longa versus curta após terapia dirigida a EGFR/VEGF.
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Cohorte de Validação - Grupo de PFS Longo (Respondedor)
Cohorte de validação separada de doentes com CCRm que atingiram SLP ≥ 12 meses sob terapia dirigida a EGFR ou VEGF. O ensaio EpiDRIVE baseado em qPCR foi utilizado para confirmar a precisão preditiva do painel de biomarcadores cfDNA 5mC/5hmC na identificação de respondedores duradouros. |
Sequenciação direcionada ou validação baseada em qPCR de marcadores de cfDNA 5mC/5hmC identificados na fase de descoberta para desenvolver e validar um modelo de biomarcador preditivo que distingue doentes com sobrevivência livre de progressão longa versus curta após terapia dirigida a EGFR/VEGF.
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Cohorte de Validação - Grupo de PFS Curto (Não Respondedor)
Coorte de validação independente de doentes com CCRm com SLP < 12 meses após terapia dirigida. O ADNlc foi analisado usando o ensaio EpiDRIVE baseado em qPCR para avaliar a especificidade do modelo e distinguir não respondedores de respondedores de longo prazo. |
Sequenciação direcionada ou validação baseada em qPCR de marcadores de cfDNA 5mC/5hmC identificados na fase de descoberta para desenvolver e validar um modelo de biomarcador preditivo que distingue doentes com sobrevivência livre de progressão longa versus curta após terapia dirigida a EGFR/VEGF.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência Livre de Progressão (SLP) de acordo com o perfil do biomarcador cfDNA 5mC/5hmC
Prazo: Até 36 meses após o início da terapia
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Sobrevivência livre de progressão (SLP) em doentes com cancro colorretal metastático (CCRm) submetidos a terapêutica dirigida ao EGFR ou VEGF, estratificada pelo estado do biomarcador baseado em 5mC/5hmC do cfDNA.
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Até 36 meses após o início da terapia
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência Global (OS)
Prazo: Até 60 meses após o início da terapia
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Tempo desde o início da terapia dirigida a EGFR ou VEGF até à morte por qualquer causa.
A sobrevivência global será analisada em relação aos grupos definidos pelo biomarcador cfDNA 5mC/5hmC (pontuação EpiDRIVE elevada vs baixa) para avaliar se os perfis epigenéticos de cfDNA estão associados a diferenças nos resultados de sobrevivência.
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Até 60 meses após o início da terapia
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Ajay Goel, PhD, City of Hope Medical Center
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Xie YH, Chen YX, Fang JY. Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Signal Transduct Target Ther. 2020 Mar 20;5(1):22. doi: 10.1038/s41392-020-0116-z.
- Siegel RL, Kratzer TB, Giaquinto AN, Sung H, Jemal A. Cancer statistics, 2025. CA Cancer J Clin. 2025 Jan-Feb;75(1):10-45. doi: 10.3322/caac.21871. Epub 2025 Jan 16.
- Zeng C, Stroup EK, Zhang Z, Chiu BC, Zhang W. Towards precision medicine: advances in 5-hydroxymethylcytosine cancer biomarker discovery in liquid biopsy. Cancer Commun (Lond). 2019 Mar 29;39(1):12. doi: 10.1186/s40880-019-0356-x.
- Xu C, Mannucci A, Esposito F, Oliveres H, Alonso-Orduna V, Yubero A, Fernandez-Martos C, Salud A, Gallego J, Martin-Richard M, Fernandez-Plana J, Guillot M, Aparicio J, Fakih M, Kopetz S, Feliu J, Maurel J, Goel A. An Exosome-Based Liquid Biopsy Predicts Depth of Response and Survival Outcomes to Cetuximab and Panitumumab in Metastatic Colorectal Cancer: The EXONERATE Study. Clin Cancer Res. 2025 Mar 17;31(6):1002-1015. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-1934.
- Koroukian SM, Booker BD, Vu L, Schumacher FR, Rose J, Cooper GS, Selfridge JE, Markt SC. Receipt of Targeted Therapy and Survival Outcomes in Patients With Metastatic Colorectal Cancer. JAMA Netw Open. 2023 Jan 3;6(1):e2250030. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.50030.
- Tirendi S, Marengo B, Domenicotti C, Bassi AM, Almonti V, Vernazza S. Colorectal cancer and therapy response: a focus on the main mechanisms involved. Front Oncol. 2023 Jul 19;13:1208140. doi: 10.3389/fonc.2023.1208140. eCollection 2023.
- Cai Z, Zhang J, He Y, Xia L, Dong X, Chen G, Zhou Y, Hu X, Zhong S, Wang Y, Chen H, Xie D, Liu X, Liu J. Liquid biopsy by combining 5-hydroxymethylcytosine signatures of plasma cell-free DNA and protein biomarkers for diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma. ESMO Open. 2021 Feb;6(1):100021. doi: 10.1016/j.esmoop.2020.100021. Epub 2021 Jan 25.
- West-Szymanski DC, Zhang Z, Cui XL, Kowitwanich K, Gao L, Deng Z, Dougherty U, Williams C, Merkle S, He C, Zhang W, Bissonnette M. 5-Hydroxymethylated Biomarkers in Cell-Free DNA Predict Occult Colorectal Cancer up to 36 Months Before Diagnosis in the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial. JCO Precis Oncol. 2024 Oct;8:e2400277. doi: 10.1200/PO.24.00277. Epub 2024 Oct 11.
- West-Szymanski DC, Zhang Z, Cui XL, Kowitwanich K, Gao L, Deng Z, Dougherty U, Williams C, Merkle S, Moore M, He C, Bissonnette M, Zhang W. Machine learning identifies cell-free DNA 5-hydroxymethylation biomarkers that detect occult colorectal cancer in PLCO Screening Trial subjects. bioRxiv [Preprint]. 2024 Feb 26:2024.02.25.581955. doi: 10.1101/2024.02.25.581955.
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- Guler GD, Ning Y, Coruh C, Mognol GP, Phillips T, Nabiyouni M, Hazen K, Scott A, Volkmuth W, Levy S. Plasma cell-free DNA hydroxymethylation profiling reveals anti-PD-1 treatment response and resistance biology in non-small cell lung cancer. J Immunother Cancer. 2024 Jan 11;12(1):e008028. doi: 10.1136/jitc-2023-008028.
- Shao J, Xu Y, Olsen RJ, Kasparian S, Sun K, Mathur S, Zhang J, He C, Chen SH, Bernicker EH, Li Z. 5-Hydroxymethylcytosine in Cell-Free DNA Predicts Immunotherapy Response in Lung Cancer. Cells. 2024 Apr 19;13(8):715. doi: 10.3390/cells13080715.
- Li Q, Huang CC, Huang S, Tian Y, Huang J, Bitaraf A, Dong X, Nevalanen MT, Patel M, Wong J, Zhang J, Manley BJ, Park JY, Kohli M, Gore EM, Kilari D, Wang L. 5-hydroxymethylcytosine sequencing in plasma cell-free DNA identifies unique epigenomic features in prostate cancer patients resistant to androgen deprivation therapies. medRxiv [Preprint]. 2024 Oct 17:2023.10.13.23296758. doi: 10.1101/2023.10.13.23296758.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 23228/EpiDRIVE
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
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