Исследование APVO436 у пациентов с ОМЛ или МДС

Критерии включения в Часть 1: Фаза повышения дозы:

Все пациенты должны соответствовать следующим критериям перед введением первой дозы исследуемого препарата:

1. Подписанное информированное согласие. Согласие должно быть получено до любой процедуры, связанной с исследованием.
2. Возраст ≥ 18 лет

3. Гистологически подтвержденный ОМЛ или МДС:

   1. ОМЛ - рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ, который отказывается или не является кандидатом на интенсивную химиотерапию (из-за предыдущей неудачи или не подходит из-за ожидаемой непереносимости) или аллогенной трансплантации.
   2. МДС - рецидивирующий или рефрактерный МДС с > 5% бластов в костном мозге или любым количеством бластов в периферической крови. Пациенты должны иметь неэффективное предшествующее лечение HMA (азацитидин, децитабин или другой агент HMA); неудача определяется как непереносимость HMA, отсутствие ответа (отсутствие CR по крайней мере в течение 6 циклов) или наличие прогрессирующего заболевания по определению IWG во время или после лечения HMA.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
5. Ожидаемая продолжительность жизни > 2 месяцев по мнению исследователя
6. Лейкоциты (лейкоциты) ≤ 25 000 клеток/мм3 (при необходимости можно получать гидроксимочевину для снижения количества лейкоцитов до и во время первого цикла лечения исследуемым препаратом)
7. Креатинин ≤ 2 × верхняя граница нормы (ВГН)
8. Адекватные параметры печеночных тестов: общий билирубин < 2,5 × ВГН (если заболевание связано или вторично по отношению к болезни Жильбера, то общий билирубин < 3,5 мг/дл), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3 × ВГН
9. Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 × ВГН
10. Пациенты и партнеры детородного возраста должны быть готовы использовать адекватные методы контрацепции во время исследования и в течение 2 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. Адекватная контрацепция означает, что вероятность наступления беременности при правильном использовании метода (методов) составляет менее 1%.

Критерии исключения для Части 1: Фаза повышения дозы:

Пациент не может быть включен в исследование, если у него есть любое из следующего:

1. Любое заболевание ЦНС (церебральное/менингеальное), связанное со злокачественным новообразованием
2. История приступов
3. Острый промиелоцитарный лейкоз
4. Предыдущая анти-CD123 терапия вне данного исследования
5. Любая клинически значимая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), вторичная по отношению к предшествующей аллогенной трансплантации. Пациентам должно быть > 90 дней после трансплантации, и они не должны получать иммуносупрессивную терапию в течение > 30 дней. Местные кортикостероиды допустимы при незначительной кожной сыпи (<5% площади поверхности тела). Предварительная трансплантация паренхиматозных органов приемлема при условии, что пациент не получает иммуносупрессивную терапию.
6. Любая терапия или экспериментальное лечение МДС или ОМЛ в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата. Должен восстановиться до степени ≤ 1 после любой токсичности от 2 до 4 степени после предыдущего лечения. Использование гидроксимочевины допустимо и не исключает пациента.
7. Активная неконтролируемая инфекция, требующая системной терапии. Если инфекция находится под контролем или разрешилась, разрешены поддерживающие и/или профилактические системные противомикробные препараты.
8. Обширное хирургическое вмешательство в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата
9. Заведомо положительный результат на ВИЧ, поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), ядерное антитело к гепатиту В (HBcAb) или вирус гепатита С (ВГС).
10. Беременные или кормящие грудью
11. Любые другие активные системные злокачественные новообразования. Исключения: неинвазивный немеланомный рак кожи, карцинома in situ, цервикальная интраэпителиальная неоплазия и рак молочной железы или предстательной железы, которые хорошо контролируются антигормональной терапией.
12. Любое текущее аутоиммунное заболевание, требующее иммуносупрессивной терапии.
13. Требуется более чем заместительная доза кортикостероидов (т. е.> 10 мг/день преднизолона или его эквивалента)

14. Любое неконтролируемое заболевание, включая, но не ограничиваясь:

    1. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность ≥ класса III (функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
    2. Неконтролируемая гипертония
    3. Нестабильная стенокардия
    4. Инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 мес.
    5. Клинически значимые аритмии, не купируемые медикаментозно.
    6. Неконтролируемые метаболические нарушения, такие как гиперкальциемия
15. Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, психическое, когнитивное или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может представлять риск для безопасности пациента, может поставить под угрозу способность пациента понимать и соблюдать протокол или давать информированное согласие, или мешать оценка исследования
16. Любые трудности с соблюдением требований протокола, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого препарата, или могут вызвать опасения по поводу безопасности пациента.

Критерии включения в Часть 2: Фаза увеличения дозы

Лица, имеющие право участвовать в этом исследовании, должны соответствовать всем следующим требованиям:

Все пациенты должны соответствовать следующим критериям перед введением первой дозы исследуемого препарата:

1. Подписанное информированное согласие. Согласие должно быть получено до любой процедуры, связанной с исследованием.
2. Возраст: >18 лет
3. Гистологически подтвержденный ОМЛ: у субъектов должен быть de novo (первичный) ОМЛ (любая классификация ВОЗ 2016, за исключением острого промиелоцитарного лейкоза, ОМЛ с признаками, связанными с миелодисплазией, и вторичный ОМЛ, связанный с терапией (за исключением когорты 1 или когорты 2)
4. Когорта 1: пациенты с первичным или вторичным ОМЛ (возраст: >18 лет) с 1-м или 2-м рецидивом с последним CR <1 года или первично-резистентным заболеванием; Пациенты с рецидивом должны иметь рецидив не более двух раз после стандартной индукционной терапии ОМЛ;
5. Когорта 2: Плохой прогноз, но подходящие пациенты с первичным или вторичным ОМЛ, которые не получали лечения или имеют 1-й рецидив; пациенты с рецидивом должны иметь рецидив только один раз после индукционной/консолидирующей терапии ОМЛ, т. е. у них должен быть 1-й рецидив
6. Когорта 3: пациенты с первичным ОМЛ с FLT3-отрицательным ОМЛ промежуточного или неблагоприятного риска (включая, помимо прочего: мутации TP53, RUNX1 и ASXL1 и/или сложные цитогенетические заболевания), которые ранее не получали лечения или имеют 1-й рецидив с продолжительностью CR1< 1 год
7. Когорта 3: пациенты должны быть либо не в ПР, либо иметь ПР с положительным МОБ (уровень ≥01%) по MFC (Центральная лаборатория) после индукции/консолидации, чтобы иметь право на лечение APVO436.
8. Когорта 4: MRD+ (уровень ≥0,1% по данным многоцветной многопараметрической проточной цитометрии [MFC] в Центральной лаборатории) пациенты с высоким риском ОМЛ в 1-й ремиссии
9. Когорта 4: Пациенты должны быть недавно диагностированными пациентами с ОМЛ в 1-й ремиссии, которые достигли своей первой ремиссии после стандартной химиотерапии со стандартным режимом индукции с постиндукционной консолидацией или без нее.
10. Когорта 5: Пациенты должны быть пациентами с ОМЛ, у которых был 1-й рецидив и которые достигли 2-й ремиссии после стандартной химиотерапии по стандартной схеме индукции с постиндукционной консолидацией или без нее.
11. Когорты 1–5: если пациент лечился по схеме индукции или консолидации, содержащей цитарабин, с момента введения последней дозы цитарабина должен пройти не менее 21 дня, чтобы разрешить побочные эффекты.
12. Когорты 1–3: пациенты должны иметь CD123-положительный ОМЛ, подтвержденный проточной цитометрией в центральной лаборатории.
13. Когорты 4 и 5: Пациенты с архивированными лейкозными бластными клетками костного мозга или периферической крови должны быть CD123-позитивными — результаты местных лабораторных исследований приемлемы. Если клетки доступны, положительный результат должен быть подтвержден Центральной лабораторией.
14. Пациенты с МДС в анамнезе не подходят.
15. Пациенты с МОБ+ ОМЛ в когорте 4 или когорте 5 должны иметь ПР (ПР/ПРi) не более 6 месяцев и быть МОБ+, как определено в центральной гематопатологической лаборатории.
16. Пациенты с МОБ+ ОМЛ в когорте 4 или когорте 5 должны сначала пройти поддающийся оценке скрининговый образец костного мозга, подтвержденный как МОБ+ центральной гематологической лабораторией.
17. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
18. Ожидаемая продолжительность жизни > 2 месяцев по мнению исследователя
19. Креатинин ≤ 2 × верхняя граница нормы (ВГН)
20. Адекватные параметры печеночных тестов: общий билирубин < 2,5 × ВГН (если заболевание связано или вторично по отношению к болезни Жильбера, то общий билирубин < 3,5 мг/дл), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3 × ВГН
21. Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 × ВГН

22. Женщины детородного возраста (т. е. женщины в пременопаузе или не стерильные хирургически) могут участвовать при соблюдении следующих условий:

    1. Должен согласиться использовать одобренные врачом методы контрацепции (например, воздержание, внутриматочную спираль, оральные контрацептивы, устройство двойного барьера) на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы APVO436; и
    2. Должен быть отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до начала лечения в рамках этого исследования.
23. Мужчины с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование одобренных врачом методов контрацепции (например, воздержание, презервативы, вазэктомия) на протяжении всего исследования и должны избегать зачатия детей в течение 3 месяцев после последней дозы APVO436.

Критерии исключения для части 2: Фаза увеличения дозы

Субъекты, имеющие любой из следующих признаков, не будут иметь права на участие в исследовании:

1. Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) с транслокацией t(15;17)
2. Абсолютное количество миелобластов в периферической крови более 20 000/мм3 - можно получить гидроксимочевину для уменьшения и контроля количества миелобластов до и в течение первой недели первого цикла лечения исследуемым препаратом, если это необходимо, если лечащий врач сочтет это необходимым и целесообразным с медицинской точки зрения.
3. Пациенты с активным поражением центральной нервной системы (ЦНС) ОМЛ будут исключены. Люмбальная пункция не требуется, если нет клинических подозрений на поражение ЦНС по заключению исследователя. Сопутствующая терапия для профилактики ЦНС или продолжение терапии контролируемого ОМЛ ЦНС допускается с одобрения спонсора.
4. История приступов
5. Предыдущая анти-CD123-терапия с помощью APVO436; допускается предварительная анти-CD123-терапия биспецифическими антителами, рекомбинантными слитыми белками или конъюгатами антитело-лекарственное средство.
6. Предшествующая аллогенная, неродственная или аутологическая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток разрешена только в когорте 5. Трансплантация должна быть выполнена более чем за 100 дней до даты введения дозы в этом исследовании без какой-либо болезни трансплантат против хозяина (РТПХ) ≥2 степени, вторичной по отношению к предшествующей аллогенной трансплантации. Пациентам должно быть > 100 дней после трансплантации, и они не должны получать иммуносупрессивную терапию в течение > 30 дней. Местные кортикостероиды допустимы при незначительной кожной сыпи (<5% площади поверхности тела).
7. Предшествующая аллогенная, неродственная или аутологическая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток не допускается для групп 1–4.
8. Предварительная трансплантация паренхиматозных органов приемлема при условии, что пациент не получает иммуносупрессивную терапию.
9. Любая терапия или экспериментальное лечение ОМЛ в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата. Должен восстановиться до степени ≤ 1 после любой токсичности от 2 до 4 степени после предыдущего лечения. Использование гидроксимочевины допустимо и не исключает пациента.
10. Активная неконтролируемая инфекция, требующая системной терапии. Если инфекция находится под контролем или разрешилась, разрешены поддерживающие и/или профилактические системные противомикробные препараты.
11. Обширное хирургическое вмешательство в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата
12. Заведомо положительный результат на ВИЧ, поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), ядерное антитело к гепатиту В (HBcAb) или вирус гепатита С (ВГС).
13. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как артериальное давление ≥ 140/90 мм рт. ст., несмотря на максимальное медицинское вмешательство.
14. Врожденный синдром удлиненного интервала QT или пируэтная тахикардия в анамнезе
15. Патологическая брадикардия или блокада сердца (за исключением блокады сердца первой степени)
16. Удлиненный исходный QTc, определяемый как интервал QTcF (коррекция по Фредериции)> 480 мс (включая пациентов с блокадой ножки пучка Гиса)
17. История желудочковых аритмий (исключая ЖЭ)
18. Серьезная операция в течение 28 дней до получения информированного согласия
19. Нестабильная стенокардия в течение 28 дней
20. Инфаркт миокарда и/или новая элевация или депрессия сегмента ST или новый зубец Q на ЭКГ в течение 6 месяцев
21. Любая история инсульта
22. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или выше (функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
23. При полной дозе антикоагулянтов, определяемой как варфарин, предназначенный для повышения МНО до 2-3.
24. Крупное кровотечение в течение 28 дней, требующее переливания эритроцитарной массы.
25. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
26. Клинические данные, свидетельствующие о поражении центральной нервной системы (ЦНС) лейкемией, если только не была проведена люмбальная пункция для подтверждения отсутствия лейкемических бластов в спинномозговой жидкости (ЦСЖ)
27. Системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая неконтролируемая инфекция (определяется как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, без улучшения состояния, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение)
28. Любая открытая рана
29. Беременные и кормящие субъекты исключены, поскольку влияние APVO436 на плод или грудного ребенка неизвестно.
30. Лечение любой противоопухолевой терапией (стандартной или экспериментальной) в течение предшествующих 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Кроме того, субъекты должны были полностью выздороветь (NCI CTCAE Grade 1) от клинически значимых токсических эффектов этого лечения. Использование гидроксимочевины у субъектов с быстро прогрессирующим заболеванием разрешено только во время цикла 1. Гидроксимочевина разрешена до начала исследования и может использоваться в течение двух недель после введения дозы в цикле 1 (например, дни 1–14, при которых вводили дозу гидроксимочевины).
31. Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, психическое, когнитивное или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может представлять риск для безопасности пациента, может поставить под угрозу способность пациента понимать и соблюдать протокол или давать информированное согласие, или мешать оценка исследования, участие в исследовании или последующее наблюдение
32. Любые трудности с соблюдением требований протокола, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого препарата, или могут вызвать опасения по поводу безопасности пациента.

33. Любое неконтролируемое заболевание, включая, но не ограничиваясь:

    1. Неконтролируемая гипертония
    2. Нестабильная стенокардия
    3. Клинически значимые аритмии, не купируемые медикаментозно.
    4. Неконтролируемые метаболические нарушения, такие как гиперкальциемия
34. Любые другие активные системные злокачественные новообразования. Исключения: неинвазивный немеланомный рак кожи, карцинома in situ, цервикальная интраэпителиальная неоплазия и рак молочной железы или предстательной железы, которые хорошо контролируются антигормональной терапией.
35. Любое текущее аутоиммунное заболевание, требующее иммуносупрессивной терапии более чем заместительной дозой кортикостероидов (например, > 10 мг/день преднизолона или его эквивалента)