Studie av APVO436 hos pasienter med AML eller MDS

Inkluderingskriterier for del 1: Doseeskaleringsfase:

Alle pasienter må oppfylle følgende kriterier før den første dosen av studiemedikamentet:

1. Signert informert samtykke. Samtykke må innhentes før enhver studierelatert prosedyre.
2. Alder ≥ 18 år

3. Histologisk bekreftet AML eller MDS:

   1. AML - residiverende eller refraktær AML og nekter eller er ikke en kandidat for intensiv kjemoterapi (på grunn av tidligere svikt eller ikke kvalifisert på grunn av forventet intoleranse) eller allogen transplantasjon
   2. MDS - residiverende eller refraktær MDS med > 5 % blaster i margen eller eventuelle blaster i det perifere blodet. Pasienter må ha sviktet tidligere behandling med et HMA (azacitidin, decitabin eller annet HMA-middel); svikt er definert som intoleranse mot HMA, manglende respons (ingen CR etter minst 6 sykluser), eller har IWG-definert progressiv sykdom under eller etter behandling med en HMA.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2
5. Forventet levealder på > 2 måneder etter etterforskerens vurdering
6. Hvite blodlegemer (WBC) ≤ 25 000 celler/mm3 (kan få hydroksyurea for å få nedtellingen av hvite blodlegemer før og under den første syklusen av behandling med studiemedisin hvis nødvendig)
7. Kreatinin ≤ 2 × øvre normalgrense (ULN)
8. Tilstrekkelige levertestparametere: total bilirubin < 2,5 × ULN (hvis sykdom relatert til eller sekundær til Gilberts sykdom, da total bilirubin < 3,5 mg/dL), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 3 × ULN
9. Protrombintid (PT) / internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 × ULN
10. Pasienter og partnere i fertil alder må være villige til å bruke adekvat prevensjon under studien og i 2 måneder etter siste studielegemiddeladministrering. Adekvat prevensjon betyr mindre enn 1 % sjanse for graviditet kan oppstå ved riktig bruk av metoden(e).

Ekskluderingskriterier for del 1: Doseeskaleringsfase:

En pasient er ikke kvalifisert til å melde seg på studien hvis de har noen av følgende:

1. Enhver CNS (cerebral/meningeal) sykdom relatert til underliggende malignitet
2. Historie om anfall
3. Akutt promyelocytisk leukemi
4. Tidligere anti-CD123-terapi utenfor denne studien
5. Enhver klinisk signifikant graft-versus-host-sykdom (GVHD) sekundært til tidligere allogen transplantasjon. Pasienter må være > 90 dager fra transplantasjon og ikke ha vært på immunsuppressiv behandling i > 30 dager. Aktuelle kortikosteroider for mindre hudutslett (<5 % kroppsoverflate) er akseptabelt. Tidligere solid organtransplantasjon er akseptabelt forutsatt at pasienten ikke er på immunsuppressiv behandling.
6. Enhver terapi eller eksperimentell behandling for MDS eller AML innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet. Må ha kommet seg til grad ≤ 1 fra enhver grad 2 til 4 toksisitet fra tidligere behandling. Bruk av hydroksyurea er akseptabelt og utelukker ikke pasienten.
7. Aktiv, ukontrollert infeksjon som krever systemisk terapi. Hvis infeksjonen er kontrollert eller har forsvunnet, tillates vedlikehold og/eller profylaktiske systemiske antimikrobielle midler.
8. Større operasjon innen 3 uker før første dose av studiemedikamentet
9. Kjent for å være positiv for HIV, hepatitt B-virusoverflateantigen (HBsAg), hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) eller hepatitt C-virus (HCV)
10. Gravid eller ammer
11. Eventuelle andre aktive systemiske maligniteter. Unntak: ikke-invasiv ikke-melanom hudkreft, in situ karsinom, cervikal intraepitelial neoplasi og bryst- eller prostatakreft som er godt kontrollert med antihormonbehandling
12. Enhver nåværende autoimmun lidelse som krever immunsuppressiv terapi
13. Krever mer enn en erstatningsdose med kortikosteroider (dvs. > 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende)

14. Enhver ukontrollert medisinsk tilstand, inkludert men ikke begrenset til:

    1. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt ≥ Klasse III (New York Heart Association Functional Classification)
    2. Ukontrollert hypertensjon
    3. Ustabil angina
    4. Hjerteinfarkt innen siste 6 måneder
    5. Klinisk signifikante arytmier som ikke kontrolleres av medisiner
    6. Ukontrollerte metabolske forstyrrelser som hyperkalsemi
15. Rusmisbruksforstyrrelse, psykiatrisk, kognitiv eller enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening vil utgjøre en risiko for pasientens sikkerhet, kan kompromittere pasientens evne til å forstå og overholde protokollen eller gi informert samtykke, eller forstyrre studieevalueringen
16. Eventuelle problemer med å overholde protokollkrav som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av studiemedikamenter, eller kan forårsake sikkerhetsproblem for pasienten

Inklusjonskriterier for del 2: Doseutvidelsesfase

Personer som er kvalifisert til å delta i denne studien må oppfylle alle følgende:

Alle pasienter må oppfylle følgende kriterier før den første dosen av studiemedikamentet:

1. Signert informert samtykke. Samtykke må innhentes før enhver studierelatert prosedyre.
2. Alder: >18 år
3. Histologisk bekreftet AML: Forsøkspersoner må ha de novo (primær) AML (enhver WHO 2016-klassifisering unntatt akutt promyelocytisk leukemi, AML med myelodysplasi-relaterte trekk og terapirelatert sekundær AML (unntatt i kohort 1 eller kohort 2)
4. Kohort 1: Tilpass primære eller sekundære AML-pasienter (Alder: >18 år) i 1. eller 2. tilbakefall med siste CR <1 år eller primær refraktær sykdom; Residivpasienter må maksimalt ha fått tilbakefall to ganger etter standard induksjonsbehandling for AML;
5. Kohort 2: Dårlig prognostisk, men egnet primære eller sekundære AML-pasienter som er behandlingsnaive eller i 1. tilbakefall; Pasienter i tilbakefall må kun ha fått tilbakefall én gang etter induksjons-/konsolideringsbehandling for AML, dvs. de må være i 1. tilbakefall
6. Kohort 3: Tilpass primære AML-pasienter med FLT3-negativ AML med middels eller ugunstig risiko (inkludert, men ikke begrenset til: TP53, RUNX1 og ASXL1 mutasjoner og/eller kompleks cytogenetikk) som er behandlingsnaive eller i 1. tilbakefall med en varighet på CR1< 1 år
7. Kohort 3: Pasienter må enten ikke være i CR eller være i CR er MRD-positive (≥01 % nivå) av MFC (Central Laboratory) etter induksjon/konsolidering for å være kvalifisert for APVO436-behandlinger.
8. Kohort 4: MRD+ (ved ≥0,1 % nivå ved flerfarge-multiparameter flowcytometri [MFC] i Central Lab) høyrisiko 1. remisjon AML-pasienter
9. Kohort 4: Pasienter må være nydiagnostiserte AML-pasienter i 1. remisjon som oppnådde sin første remisjon etter standard kjemoterapi med standard induksjonsregime med eller uten post-induksjonskonsolidering.
10. Kohort 5: Pasienter må være AML-pasienter som var i 1. tilbakefall og oppnådde en 2. remisjon etter standard kjemoterapi med et standard induksjonsregime med eller uten post-induksjonskonsolidering.
11. Kohorter 1-5: Hvis pasienten ble behandlet med induksjons- eller konsolideringsregime som inneholder Cytarabin, må det ha gått minst 21 dager siden siste Cytarabin-dose for å tillate løsning av bivirkningene
12. Kohorter 1-3: Pasienter må ha CD123-positiv AML som bekreftet ved flowcytometri i sentrallaboratoriet
13. Kohorter 4 og 5: Pasienter arkivert benmarg eller perifert blod leukemi blastceller må være CD123-positive - lokale laboratorieresultater er akseptable. Hvis celler er tilgjengelige, bør positiviteten bekreftes av sentrallaboratoriet.
14. Pasienter med tidligere MDS er ikke kvalifisert
15. MRD+ AML-pasienter i kohort 4 eller kohort 5 må være i CR (CR/CRi) i ikke mer enn 6 måneder og være MRD+, som bestemt av sentralt hematopatologisk laboratorium
16. MRD+ AML-pasienter i kohort 4 eller kohort 5 må først ha en evaluerbar screening av benmargsprøve bekreftet som MRD+ av sentralt hematopatologisk laboratorium
17. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2
18. Forventet levealder på > 2 måneder etter etterforskerens vurdering
19. Kreatinin ≤ 2 × øvre normalgrense (ULN)
20. Tilstrekkelige levertestparametere: total bilirubin < 2,5 × ULN (hvis sykdom relatert til eller sekundær til Gilberts sykdom, da total bilirubin < 3,5 mg/dL), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 3 × ULN
21. Protrombintid (PT) / internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 × ULN

22. Kvinner i fertil alder (dvs. kvinner som er premenopausale eller ikke kirurgisk sterile) kan delta, forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

    1. Må godta å bruke lege-godkjente prevensjonsmetoder (f.eks. abstinens, intrauterin enhet, oral prevensjon, dobbel barriere enhet) gjennom hele studien og i 3 måneder etter siste dose av APVO436; og
    2. Må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart på denne studien.
23. Menn med kvinnelige partnere i fertil alder må godta å bruke lege-godkjente prevensjonsmetoder (f.eks. abstinens, kondomer, vasektomi) gjennom hele studien og bør unngå å bli gravide i 3 måneder etter siste dose av APVO436

Eksklusjonskriterier for del 2: Doseutvidelsesfase

Emner med noe av følgende vil ikke være kvalifisert for studiedeltakelse:

1. Akutt promyelocytisk leukemi (APL) med t(15;17) translokasjon
2. Absolutt myeloblastantall i perifert blod større enn 20 000/mm3 - kan få hydroksyurea for å redusere og kontrollere myeloblasttellingen før og i løpet av den første uken av den første syklusen av behandling med studiemedikament hvis nødvendig hvis det anses medisinsk nødvendig og passende av behandlende lege
3. Pasienter med aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering av AML vil bli ekskludert. En lumbalpunksjon trenger ikke utføres med mindre det er klinisk mistanke om CNS-involvering i henhold til utrederens vurdering. Samtidig behandling for CNS-profylakse eller fortsettelse av terapi for kontrollert CNS AML er tillatt med godkjenning av sponsor.
4. Historie om anfall
5. Tidligere anti-CD123-terapi med APVO436; tidligere anti-CD123-behandling med bispesifikke antistoffer, rekombinante fusjonsproteiner eller antistoff-legemiddelkonjugater er tillatt.
6. Tidligere allogen, urelatert eller autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon er kun tillatt i kohort 5. Transplantasjonen må ha blitt utført mer enn 100 dager før doseringsdatoen i denne studien uten noen grad ≥2 graft-versus-host disease (GVHD) sekundært til tidligere allogen transplantasjon. Pasienter må være > 100 dager fra transplantasjon og ikke ha vært på immunsuppressiv behandling i > 30 dager. Aktuelle kortikosteroider for mindre hudutslett (<5 % kroppsoverflate) er akseptabelt.
7. Tidligere allogen, urelatert eller autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon er ikke tillatt for kohorter 1 til 4
8. Tidligere solid organtransplantasjon er akseptabelt forutsatt at pasienten ikke er på immunsuppressiv behandling.
9. Enhver terapi eller eksperimentell behandling for AML innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet. Må ha kommet seg til grad ≤ 1 fra enhver grad 2 til 4 toksisitet fra tidligere behandling. Bruk av hydroksyurea er akseptabelt og utelukker ikke pasienten.
10. Aktiv, ukontrollert infeksjon som krever systemisk terapi. Hvis infeksjonen er kontrollert eller har forsvunnet, tillates vedlikehold og/eller profylaktiske systemiske antimikrobielle midler.
11. Større operasjon innen 3 uker før første dose av studiemedikamentet
12. Kjent for å være positiv for HIV, hepatitt B-virusoverflateantigen (HBsAg), hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) eller hepatitt C-virus (HCV)
13. Ukontrollert hypertensjon, definert som blodtrykk ≥ 140/90 mm Hg til tross for maksimal medisinsk intervensjon
14. Historie med medfødt lang QT-syndrom eller torsades de pointes
15. Patologisk bradykardi eller hjerteblokk (unntatt førstegrads hjerteblokk)
16. Forlenget baseline QTc, definert som QTcF (Fredericia-korreksjon) intervall >480 msek (inkludert forsøkspersoner med en grenblokk)
17. Historie med ventrikulær arytmi (unntatt PVC)
18. Større operasjon innen 28 dager før informert samtykke
19. Ustabil angina pectoris innen 28 dager
20. Hjerteinfarkt og/eller ny ST-høyde eller depresjon eller ny Q-bølge på EKG innen 6 måneder
21. Enhver historie med hjerneslag
22. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt Klasse III eller høyere (New York Heart Association Functional Classification)
23. Ved full dose antikoagulasjon definert som warfarin beregnet på å øke INR til 2-3
24. Større hemoragisk hendelse innen 28 dager som krever transfusjon av pakkede røde blodlegemer
25. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
26. Klinisk bevis som tyder på involvering av sentralnervesystemet (CNS) med leukemi med mindre en lumbalpunktur ble utført for å bekrefte fraværet av leukemieksplosioner i cerebrospinalvæsken (CSF)
27. Systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som ikke er kontrollert (definert som å vise pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen og uten bedring, til tross for passende antibiotika eller annen behandling)
28. Ethvert åpent sår
29. Gravide og ammende personer er ekskludert fordi effekten av APVO436 på et foster eller et ammende barn er ukjent
30. Behandling med hvilken som helst kreftbehandling (standard eller undersøkelse) i løpet av de siste 14 dagene før den første dosen av studiemedikamentet. I tillegg må forsøkspersonene ha blitt fullstendig restituert (NCI CTCAE grad 1) fra de klinisk signifikante toksiske effektene av den behandlingen. Bruk av hydroksyurea hos personer med raskt prolifererende sykdom er kun tillatt under syklus 1. Hydroxyurea er tillatt før studiestart, og kan brukes i to uker etter dosering i syklus 1 (f.eks. dag 1-14 dosert med hydroksyurea)
31. Rusmisbruksforstyrrelse, psykiatrisk, kognitiv eller enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening vil utgjøre en risiko for pasientens sikkerhet, kan kompromittere pasientens evne til å forstå og overholde protokollen eller gi informert samtykke, eller forstyrre studieevalueringen, studiedeltakelsen eller oppfølgingen
32. Eventuelle problemer med å overholde protokollkrav som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av studiemedikamenter, eller kan forårsake sikkerhetsproblem for pasienten

33. Enhver ukontrollert medisinsk tilstand, inkludert men ikke begrenset til:

    1. Ukontrollert hypertensjon
    2. Ustabil angina
    3. Klinisk signifikante arytmier som ikke kontrolleres av medisiner
    4. Ukontrollerte metabolske forstyrrelser som hyperkalsemi
34. Eventuelle andre aktive systemiske maligniteter. Unntak: ikke-invasiv ikke-melanom hudkreft, in situ karsinom, cervikal intraepitelial neoplasi og bryst- eller prostatakreft som er godt kontrollert med antihormonbehandling
35. Enhver nåværende autoimmun lidelse som krever immunsuppressiv behandling med mer enn en erstatningsdose av kortikosteroider (dvs. > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende)