Studie van APVO436 bij patiënten met AML of MDS

Opnamecriteria voor deel 1: dosisescalatiefase:

Alle patiënten moeten voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel aan de volgende criteria voldoen:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming. Toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan elke studiegerelateerde procedure.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar

3. Histologisch bevestigde AML of MDS:

   1. AML - recidiverende of refractaire AML en weigert of komt niet in aanmerking voor intensieve chemotherapie (vanwege eerdere mislukking of komt niet in aanmerking vanwege verwachte intolerantie) of allogene transplantatie
   2. MDS - recidiverende of refractaire MDS met > 5% blasten in het beenmerg of blasten in het perifere bloed. Patiënten moeten gefaald hebben bij een eerdere behandeling met een HMA (azacitidine, decitabine of een ander HMA-middel); falen wordt gedefinieerd als intolerantie voor HMA, gebrek aan respons (geen CR na ten minste 6 cycli), of IWG-gedefinieerde progressieve ziekte tijdens of na behandeling met een HMA.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2
5. Levensverwachting van > 2 maanden volgens de Onderzoeker
6. Witte bloedcellen (WBC) ≤ 25.000 cellen/mm3 (kan indien nodig hydroxyurea krijgen om het aantal WBC vóór en tijdens de eerste behandelingscyclus met het onderzoeksgeneesmiddel te verminderen)
7. Creatinine ≤ 2 × bovengrens van normaal (ULN)
8. Adequate levertestparameters: totaal bilirubine < 2,5 × ULN (indien ziektegerelateerd of secundair aan de ziekte van Gilbert, dan totaal bilirubine < 3,5 mg/dl), aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) < 3 × ULN
9. Protrombinetijd (PT) / international normalised ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,5 × ULN
10. Patiënten en partners in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 2 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Adequate anticonceptie betekent dat er bij juist gebruik van de methode(n) minder dan 1% kans op zwangerschap is.

Uitsluitingscriteria voor deel 1: dosisescalatiefase:

Een patiënt komt niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als hij een van de volgende symptomen heeft:

1. Elke aandoening van het CZS (cerebraal/meningeaal) die verband houdt met een onderliggende maligniteit
2. Geschiedenis van aanvallen
3. Acute promyelocytische leukemie
4. Voorafgaande anti-CD123-therapie buiten deze studie om
5. Elke klinisch significante graft-versus-hostziekte (GVHD) secundair aan eerdere allogene transplantatie. Patiënten moeten > 90 dagen verwijderd zijn van de transplantatie en > 30 dagen geen immunosuppressieve therapie hebben gehad. Topische corticosteroïden voor lichte huiduitslag (<5% lichaamsoppervlak) zijn acceptabel. Voorafgaande transplantatie van solide organen is acceptabel, op voorwaarde dat de patiënt geen immunosuppressieve therapie krijgt.
6. Elke therapie of experimentele behandeling voor MDS of AML binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Moet hersteld zijn tot graad ≤ 1 van elke graad 2 tot 4 toxiciteit van eerdere behandeling. Het gebruik van hydroxyurea is acceptabel en sluit de patiënt niet uit.
7. Actieve, ongecontroleerde infectie die systemische therapie vereist. Als de infectie onder controle is of is verdwenen, zijn onderhoud en/of profylactische systemische antimicrobiële middelen toegestaan.
8. Grote operatie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
9. Bekend als positief voor HIV, hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBsAg), hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) of hepatitis C-virus (HCV)
10. Zwanger of borstvoeding
11. Alle andere actieve systemische maligniteiten. Uitzonderingen: niet-invasieve niet-melanome huidkanker, in situ carcinoom, cervicale intra-epitheliale neoplasie en borst- of prostaatkanker die goed onder controle is met antihormonale therapie
12. Elke huidige auto-immuunziekte die immunosuppressieve therapie vereist
13. Vereist meer dan een vervangende dosis corticosteroïden (d.w.z. > 10 mg/dag prednison of equivalent)

14. Elke ongecontroleerde medische aandoening, inclusief maar niet beperkt tot:

    1. Symptomatisch congestief hartfalen ≥ klasse III (functionele classificatie van de New York Heart Association)
    2. Ongecontroleerde hypertensie
    3. Instabiele angina
    4. Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden
    5. Klinisch significante aritmieën die niet onder controle zijn door medicatie
    6. Ongecontroleerde stofwisselingsstoornissen zoals hypercalciëmie
15. Stoornis in het gebruik van middelen, psychiatrische, cognitieve of enige andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker een risico zou vormen voor de veiligheid van de patiënt, het vermogen van de patiënt om het protocol te begrijpen en na te leven of geïnformeerde toestemming te geven, in gevaar kan brengen, of de de studieevaluatie
16. Elke moeilijkheid om te voldoen aan de protocolvereisten die het risico van deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kan verhogen, of een veiligheidsrisico voor de patiënt kan veroorzaken

Opnamecriteria voor deel 2: dosisuitbreidingsfase

Individuen die in aanmerking komen voor deelname aan dit onderzoek moeten aan al het volgende voldoen:

Alle patiënten moeten voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel aan de volgende criteria voldoen:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming. Toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan elke studiegerelateerde procedure.
2. Leeftijd: >18 jaar
3. Histologisch bevestigde AML: proefpersonen moeten de novo (primaire) AML hebben (elke WHO 2016-classificatie met uitzondering van acute promyelocytaire leukemie, AML met myelodysplasie-gerelateerde kenmerken en therapiegerelateerde secundaire AML (behalve in cohort 1 of cohort 2)
4. Cohort 1: geschikte primaire of secundaire AML-patiënten (leeftijd: >18 jaar) met 1e of 2e recidief met laatste CR <1 jaar of primaire refractaire ziekte; Recidiverende patiënten mogen maximaal twee keer een recidief hebben gehad na standaard inductietherapie voor AML;
5. Cohort 2: Slechte prognostische maar fitte primaire of secundaire AML-patiënten die niet eerder zijn behandeld of een eerste recidief hebben; patiënten met een terugval mogen slechts eenmaal een terugval hebben gehad na inductie-/consolidatietherapie voor AML, d.w.z. ze moeten in de 1e terugval zijn
6. Cohort 3: Geschikte primaire AML-patiënten met FLT3-negatieve AML met gemiddeld of ongunstig risico (inclusief maar niet beperkt tot: TP53-, RUNX1- en ASXL1-mutaties en/of complexe cytogenetica) die nog niet eerder zijn behandeld of een 1e recidief hebben met een duur van CR1< 1 jaar
7. Cohort 3: Patiënten moeten ofwel niet in CR zijn ofwel in CR zijn MRD-positief (≥01% niveau) volgens MFC (Centraal Laboratorium) na inductie/consolidatie om in aanmerking te komen voor APVO436-behandelingen.
8. Cohort 4: MRD+ (op ≥0,1% niveau door multicolor-multiparameter flowcytometrie [MFC] in Central Lab) hoog-risico 1e remissie AML-patiënten
9. Cohort 4: Patiënten moeten nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten zijn in 1e remissie die hun eerste remissie bereikten na standaardchemotherapie met een standaard inductieregime met of zonder consolidatie na inductie.
10. Cohort 5: Patiënten moeten AML-patiënten zijn die een 1e recidief hadden en een 2e remissie bereikten na standaardchemotherapie met een standaard inductieregime met of zonder consolidatie na inductie.
11. Cohorten 1-5: Als de patiënt werd behandeld met een cytarabine-bevattende inductie- of consolidatieregime, moeten er minimaal 21 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis Cytarabine om de bijwerkingen te laten verdwijnen
12. Cohorten 1-3: Patiënten moeten CD123-positieve AML hebben, zoals bevestigd door flowcytometrie in het Centraal Laboratorium
13. Cohort 4 en 5: Gearchiveerde beenmerg- of perifere bloedleukemieblastcellen van patiënten moeten CD123-positief zijn - lokale laboratoriumresultaten zijn acceptabel. Als er cellen beschikbaar zijn, dient de positiviteit te worden bevestigd door het Centraal Laboratorium.
14. Patiënten met precedent MDS komen niet in aanmerking
15. MRD+ AML-patiënten in cohort 4 of cohort 5 mogen niet langer dan 6 maanden in CR (CR/CRi) zijn en MRD+ zijn, zoals bepaald door het centraal hematopathologisch laboratorium
16. MRD+ AML-patiënten in cohort 4 of cohort 5 moeten eerst een evalueerbaar screeningsbeenmergmonster laten bevestigen als MRD+ door een centraal hematopathologisch laboratorium
17. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2
18. Levensverwachting van > 2 maanden volgens de Onderzoeker
19. Creatinine ≤ 2 × bovengrens van normaal (ULN)
20. Adequate levertestparameters: totaal bilirubine < 2,5 × ULN (indien ziektegerelateerd of secundair aan de ziekte van Gilbert, dan totaal bilirubine < 3,5 mg/dl), aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) < 3 × ULN
21. Protrombinetijd (PT) / international normalised ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,5 × ULN

22. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vrouwen die premenopauzaal zijn of niet chirurgisch steriel) kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    1. Moet instemmen met het gebruik van door een arts goedgekeurde anticonceptiemethoden (bijv. onthouding, intra-uterien apparaat, oraal anticonceptiemiddel, apparaat met dubbele barrière) tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis APVO436; En
    2. Moet een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan het begin van de behandeling van dit onderzoek.
23. Mannen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van door artsen goedgekeurde anticonceptiemethoden (bijv. onthouding, condooms, vasectomie) gedurende het onderzoek en moeten gedurende 3 maanden na de laatste dosis APVO436 vermijden om zwanger te worden.

Uitsluitingscriteria voor deel 2: dosisuitbreidingsfase

Proefpersonen met een van de volgende kenmerken komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

1. Acute promyelocytische leukemie (APL) met t(15;17)-translocatie
2. Absoluut aantal myeloblasten in het perifere bloed hoger dan 20.000/mm3 - kan hydroxyurea krijgen om het aantal myeloblasten te verminderen en onder controle te houden voorafgaand aan en tijdens de eerste week van de eerste behandelingscyclus met het onderzoeksgeneesmiddel indien nodig indien dit medisch noodzakelijk en passend wordt geacht door de behandelend arts
3. Patiënten met actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door AML zullen worden uitgesloten. Een lumbaalpunctie hoeft niet te worden uitgevoerd, tenzij er volgens het oordeel van de onderzoeker een klinische verdenking bestaat van betrokkenheid van het CZS. Gelijktijdige therapie voor CZS-profylaxe of voortzetting van de therapie voor gecontroleerde CZS-AML is toegestaan ​​met toestemming van de sponsor.
4. Geschiedenis van aanvallen
5. Eerdere anti-CD123-therapie met APVO436; eerdere anti-CD123-therapie met bispecifieke antilichamen, recombinante fusie-eiwitten of antilichaam-geneesmiddelconjugaten is toegestaan.
6. Voorafgaande allogene, niet-gerelateerde of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie is alleen toegestaan ​​in cohort 5. De transplantatie moet meer dan 100 dagen vóór de datum van toediening in dit onderzoek zijn uitgevoerd zonder graft-versus-hostziekte graad ≥2 (GVHD) secundair aan een eerdere allogene transplantatie. Patiënten moeten > 100 dagen verwijderd zijn van de transplantatie en > 30 dagen geen immunosuppressieve therapie hebben gehad. Topische corticosteroïden voor lichte huiduitslag (<5% lichaamsoppervlak) zijn acceptabel.
7. Voorafgaande allogene, niet-gerelateerde of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie is niet toegestaan ​​voor cohort 1 tot 4
8. Voorafgaande transplantatie van solide organen is acceptabel, op voorwaarde dat de patiënt geen immunosuppressieve therapie krijgt.
9. Elke therapie of experimentele behandeling voor AML binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Moet hersteld zijn tot graad ≤ 1 van elke graad 2 tot 4 toxiciteit van eerdere behandeling. Het gebruik van hydroxyurea is acceptabel en sluit de patiënt niet uit.
10. Actieve, ongecontroleerde infectie die systemische therapie vereist. Als de infectie onder controle is of is verdwenen, zijn onderhoud en/of profylactische systemische antimicrobiële middelen toegestaan.
11. Grote operatie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
12. Bekend als positief voor HIV, hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBsAg), hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) of hepatitis C-virus (HCV)
13. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als bloeddruk ≥ 140/90 mm Hg ondanks maximale medische tussenkomst
14. Geschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom of torsades de pointes
15. Pathologische bradycardie of hartblok (exclusief eerstegraads hartblok)
16. Verlengde basislijn QTc, gedefinieerd als QTcF (Fredericia correctie) interval >480 msec (inclusief proefpersonen met een bundeltakblok)
17. Geschiedenis van ventriculaire aritmie (exclusief PVC's)
18. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan geïnformeerde toestemming
19. Instabiele angina pectoris binnen 28 dagen
20. Myocardinfarct en/of nieuwe ST-elevatie of -depressie of nieuwe Q-golf op ECG binnen 6 maanden
21. Elke geschiedenis van een beroerte
22. Symptomatisch congestief hartfalen Klasse III of hoger (functionele classificatie van de New York Heart Association)
23. Bij volledige dosis antistolling gedefinieerd als warfarine bedoeld om de INR te verhogen tot 2-3
24. Ernstige hemorragische gebeurtenis binnen 28 dagen waarvoor transfusie van verpakte rode bloedcellen nodig is
25. Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
26. Klinisch bewijs dat wijst op betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij leukemie, tenzij een lumbaalpunctie werd uitgevoerd om de afwezigheid van leukemische blasten in de cerebrospinale vloeistof (CSF) te bevestigen
27. Systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering, ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling)
28. Elke open wond
29. Zwangere en zogende proefpersonen zijn uitgesloten omdat de effecten van APVO436 op een foetus of een zogend kind onbekend zijn
30. Behandeling met een antikankertherapie (standaard of in onderzoek) binnen de voorafgaande 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Bovendien moeten proefpersonen volledig hersteld zijn (NCI CTCAE Graad 1) van de klinisch significante toxische effecten van die behandeling. Het gebruik van hydroxyurea bij proefpersonen met snel prolifererende ziekte is alleen toegestaan ​​tijdens cyclus 1. Hydroxyurea is toegestaan ​​voorafgaand aan het begin van het onderzoek en mag gedurende twee weken na toediening in cyclus 1 worden gebruikt (bijv. Dag 1-14 gedoseerd met hydroxyurea)
31. Stoornis in het gebruik van middelen, psychiatrische, cognitieve of enige andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker een risico zou vormen voor de veiligheid van de patiënt, het vermogen van de patiënt om het protocol te begrijpen en na te leven of geïnformeerde toestemming te geven, in gevaar kan brengen, of de de studieevaluatie, studiedeelname of follow-up
32. Elke moeilijkheid om te voldoen aan de protocolvereisten die het risico van deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kan verhogen, of een veiligheidsrisico voor de patiënt kan veroorzaken

33. Elke ongecontroleerde medische aandoening, inclusief maar niet beperkt tot:

    1. Ongecontroleerde hypertensie
    2. Instabiele angina
    3. Klinisch significante aritmieën die niet onder controle zijn door medicatie
    4. Ongecontroleerde stofwisselingsstoornissen zoals hypercalciëmie
34. Alle andere actieve systemische maligniteiten. Uitzonderingen: niet-invasieve niet-melanome huidkanker, in situ carcinoom, cervicale intra-epitheliale neoplasie en borst- of prostaatkanker die goed onder controle is met antihormonale therapie
35. Elke bestaande auto-immuunziekte die immunosuppressieve therapie vereist met meer dan een vervangingsdosis corticosteroïden (d.w.z.> 10 mg / dag prednison of equivalent)