Studie zu APVO436 bei Patienten mit AML oder MDS

Einschlusskriterien für Teil 1: Dosissteigerungsphase:

Alle Patienten müssen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Unterzeichnete Einverständniserklärung. Vor jedem studienbezogenen Eingriff muss die Einwilligung eingeholt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre

3. Histologisch bestätigte AML oder MDS:

   1. AML – rezidivierende oder refraktäre AML und lehnt eine intensive Chemotherapie (aufgrund eines früheren Versagens oder aufgrund einer erwarteten Unverträglichkeit nicht in Frage) oder eine allogene Transplantation ab oder ist kein Kandidat dafür
   2. MDS – rezidiviertes oder refraktäres MDS mit > 5 % Blasten im Knochenmark oder Blasten im peripheren Blut. Bei den Patienten muss eine vorherige Behandlung mit einem HMA (Azacitidin, Decitabin oder ein anderer HMA-Wirkstoff) versagt haben. Ein Versagen ist definiert als Unverträglichkeit gegenüber HMA, mangelnde Reaktion (keine CR nach mindestens 6 Zyklen) oder eine von der IWG definierte fortschreitende Erkrankung während oder nach der Behandlung mit einem HMA.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
5. Lebenserwartung von > 2 Monaten nach Meinung des Untersuchers
6. Weiße Blutkörperchen (WBC) ≤ 25.000 Zellen/mm3 (kann bei Bedarf Hydroxyharnstoff erhalten, um die Leukozytenzahl vor und während des ersten Behandlungszyklus mit dem Studienmedikament zu senken)
7. Kreatinin ≤ 2 × obere Normgrenze (ULN)
8. Angemessene Lebertestparameter: Gesamtbilirubin < 2,5 × ULN (falls krankheitsbedingt oder sekundär zur Gilbert-Krankheit, dann Gesamtbilirubin < 3,5 mg/dl), Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) < 3 × ULN
9. Prothrombinzeit (PT) / International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 × ULN
10. Patienten und Partner im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Studie und für 2 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Eine angemessene Empfängnisverhütung bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft bei ordnungsgemäßer Anwendung der Methode(n) weniger als 1 % beträgt.

Ausschlusskriterien für Teil 1: Dosissteigerungsphase:

Ein Patient ist nicht berechtigt, an der Studie teilzunehmen, wenn einer der folgenden Punkte vorliegt:

1. Jede ZNS-Erkrankung (zerebral/meningeal) im Zusammenhang mit einer zugrunde liegenden Malignität
2. Geschichte der Anfälle
3. Akute Promyelozytenleukämie
4. Vorherige Anti-CD123-Therapie außerhalb dieser Studie
5. Jede klinisch signifikante Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (GVHD) als Folge einer vorherigen allogenen Transplantation. Die Patienten müssen > 90 Tage nach der Transplantation zurückliegen und seit > 30 Tagen keine immunsuppressive Therapie erhalten haben. Bei leichten Hautausschlägen (<5 % der Körperoberfläche) sind topische Kortikosteroide akzeptabel. Eine vorherige Organtransplantation ist akzeptabel, sofern der Patient keine immunsuppressive Therapie erhält.
6. Jede Therapie oder experimentelle Behandlung von MDS oder AML innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Muss sich von einer Toxizität der Grade 2 bis 4 aus der vorherigen Behandlung auf Grad ≤ 1 erholt haben. Die Verwendung von Hydroxyharnstoff ist akzeptabel und schließt den Patienten nicht aus.
7. Aktive, unkontrollierte Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. Wenn die Infektion unter Kontrolle ist oder abgeklungen ist, sind Erhaltungs- und/oder prophylaktische systemische antimikrobielle Mittel zulässig.
8. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
9. Bekanntermaßen positiv auf HIV, Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)
10. Schwanger oder stillend
11. Alle anderen aktiven systemischen Malignome. Ausnahmen: nichtinvasiver, nicht-melanozytärer Hautkrebs, In-situ-Karzinom, zervikale intraepitheliale Neoplasie und Brust- oder Prostatakrebs, der mit einer antihormonellen Therapie gut kontrolliert werden kann
12. Jede aktuelle Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert
13. Erfordert mehr als eine Ersatzdosis Kortikosteroide (d. h. > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent)

14. Jeder unkontrollierte medizinische Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. Symptomatische Herzinsuffizienz ≥ Klasse III (Funktionsklassifikation der New York Heart Association)
    2. Unkontrollierter Bluthochdruck
    3. Instabile Angina pectoris
    4. Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
    5. Klinisch signifikante Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden können
    6. Unkontrollierte Stoffwechselstörungen wie Hyperkalzämie
15. Eine Substanzgebrauchsstörung, psychiatrische, kognitive oder jede andere Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfers ein Risiko für die Sicherheit des Patienten darstellen würde, kann die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten oder eine Einverständniserklärung abzugeben oder zu beeinträchtigen die Studienauswertung
16. Jegliche Schwierigkeiten bei der Einhaltung der Protokollanforderungen, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder ein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen können

Einschlusskriterien für Teil 2: Dosiserweiterungsphase

Personen, die zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt sind, müssen alle folgenden Voraussetzungen erfüllen:

Alle Patienten müssen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Unterzeichnete Einverständniserklärung. Vor jedem studienbezogenen Eingriff muss die Einwilligung eingeholt werden.
2. Alter: >18 Jahre
3. Histologisch bestätigte AML: Die Probanden müssen de novo (primäre) AML haben (jede WHO-Klassifikation 2016 mit Ausnahme von akuter Promyelozytärer Leukämie, AML mit Myelodysplasie-bedingten Merkmalen und therapiebedingter sekundärer AML (außer in Kohorte 1 oder Kohorte 2).
4. Kohorte 1: Fitte primäre oder sekundäre AML-Patienten (Alter: >18 Jahre) im 1. oder 2. Rückfall mit letzter CR <1 Jahr oder primärer refraktärer Erkrankung; Rückfallpatienten dürfen nach der Standard-Induktionstherapie gegen AML maximal zweimal einen Rückfall erlitten haben;
5. Kohorte 2: Schlechte Prognose, aber fit für primäre oder sekundäre AML-Patienten, die therapienaiv sind oder sich im ersten Rückfall befinden; Patienten mit Rückfall dürfen nach der Induktions-/Konsolidierungstherapie gegen AML nur einmal einen Rückfall erlitten haben, d. h. sie müssen sich im ersten Rückfall befinden
6. Kohorte 3: Passende primäre AML-Patienten mit FLT3-negativer AML mit mittlerem oder unerwünschtem Risiko (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: TP53-, RUNX1- und ASXL1-Mutationen und/oder komplexe Zytogenetik), die therapienaiv sind oder sich im ersten Rückfall mit einer Dauer von CR1< befinden 1 Jahr
7. Kohorte 3: Um für APVO436-Behandlungen in Frage zu kommen, müssen sich die Patienten entweder nicht in CR befinden oder laut MFC (Zentrallabor) nach Einleitung/Konsolidierung MRD-positiv (≥01 %-Wert) sein.
8. Kohorte 4: MRD+ (bei ≥ 0,1 % mittels Multicolor-Multiparameter-Durchflusszytometrie [MFC] im Zentrallabor) Hochrisiko-AML-Patienten in der ersten Remission
9. Kohorte 4: Bei den Patienten muss es sich um neu diagnostizierte AML-Patienten in der 1. Remission handeln, die ihre erste Remission nach einer Standardchemotherapie mit einem Standardinduktionsschema mit oder ohne Konsolidierung nach der Induktion erreicht haben.
10. Kohorte 5: Bei den Patienten muss es sich um AML-Patienten handeln, die sich im ersten Rückfall befanden und nach einer Standardchemotherapie mit einem Standardinduktionsschema mit oder ohne Konsolidierung nach der Induktion eine zweite Remission erreichten.
11. Kohorten 1–5: Wenn der Patient mit einem Cytarabin-haltigen Induktions- oder Konsolidierungsschema behandelt wurde, müssen seit der letzten Cytarabin-Dosis mindestens 21 Tage vergangen sein, um ein Abklingen der Nebenwirkungen zu ermöglichen
12. Kohorten 1–3: Patienten müssen eine CD123-positive AML haben, wie durch Durchflusszytometrie im Zentrallabor bestätigt
13. Kohorten 4 und 5: Die archivierten Knochenmark- oder peripheren Blut-Leukämie-Blastzellen der Patienten müssen CD123-positiv sein – lokale Laborergebnisse sind akzeptabel. Wenn Zellen verfügbar sind, sollte die Positivität vom Zentrallabor bestätigt werden.
14. Patienten mit vorangegangenem MDS sind nicht teilnahmeberechtigt
15. MRD+ AML-Patienten in Kohorte 4 oder Kohorte 5 dürfen sich nicht länger als 6 Monate in CR (CR/CRi) befinden und MRD+ sein, wie vom zentralen Hämatopathologielabor bestimmt
16. MRD+ AML-Patienten in Kohorte 4 oder Kohorte 5 müssen zunächst eine auswertbare Screening-Knochenmarksprobe erhalten, die vom zentralen Hämatopathologielabor als MRD+ bestätigt wurde
17. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
18. Lebenserwartung von > 2 Monaten nach Meinung des Untersuchers
19. Kreatinin ≤ 2 × obere Normgrenze (ULN)
20. Angemessene Lebertestparameter: Gesamtbilirubin < 2,5 × ULN (falls krankheitsbedingt oder sekundär zur Gilbert-Krankheit, dann Gesamtbilirubin < 3,5 mg/dl), Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) < 3 × ULN
21. Prothrombinzeit (PT) / International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 × ULN

22. Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen vor der Menopause oder nicht chirurgisch unfruchtbar) können teilnehmen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    1. Muss der Anwendung ärztlich genehmigter Verhütungsmethoden (z. B. Abstinenz, Intrauterinpessar, orales Kontrazeptivum, Doppelbarriere-Gerät) während der gesamten Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis von APVO436 zustimmen; Und
    2. Innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung in dieser Studie muss ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen.
23. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung ärztlich genehmigter Verhütungsmethoden (z. B. Abstinenz, Kondome, Vasektomie) während der gesamten Studie zustimmen und sollten nach der letzten Dosis von APVO436 drei Monate lang keine Kinder zeugen

Ausschlusskriterien für Teil 2: Dosiserweiterungsphase

Probanden mit einer der folgenden Voraussetzungen sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

1. Akute Promyelozytenleukämie (APL) mit t(15;17)-Translokation
2. Absolute Myeloblastenzahl im peripheren Blut größer als 20.000/mm3 – kann vor und während der ersten Woche des ersten Behandlungszyklus mit dem Studienmedikament gegebenenfalls Hydroxyharnstoff erhalten, um die Myeloblastenzahl zu reduzieren und zu kontrollieren, wenn dies vom behandelnden Arzt als medizinisch notwendig und angemessen erachtet wird
3. Patienten mit aktiver Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch AML werden ausgeschlossen. Eine Lumbalpunktion muss nicht durchgeführt werden, es sei denn, es besteht nach Einschätzung des Prüfers ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung. Eine gleichzeitige Therapie zur ZNS-Prophylaxe oder Fortsetzung der Therapie bei kontrollierter ZNS-AML ist mit Zustimmung des Sponsors zulässig.
4. Geschichte der Anfälle
5. Vorherige Anti-CD123-Therapie mit APVO436; Eine vorherige Anti-CD123-Therapie mit bispezifischen Antikörpern, rekombinanten Fusionsproteinen oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten ist zulässig.
6. Eine vorherige allogene, nicht verwandte oder autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation ist nur in Kohorte 5 zulässig. Die Transplantation muss mehr als 100 Tage vor dem Datum der Dosierung in dieser Studie durchgeführt worden sein, ohne dass eine Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) vom Grad ≥2 infolge einer vorherigen allogenen Transplantation vorliegt. Die Patienten müssen > 100 Tage nach der Transplantation zurückliegen und seit > 30 Tagen keine immunsuppressive Therapie erhalten haben. Bei leichten Hautausschlägen (<5 % der Körperoberfläche) sind topische Kortikosteroide akzeptabel.
7. Eine vorherige allogene, nicht verwandte oder autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation ist für die Kohorten 1 bis 4 nicht zulässig
8. Eine vorherige Organtransplantation ist akzeptabel, sofern der Patient keine immunsuppressive Therapie erhält.
9. Jede Therapie oder experimentelle Behandlung von AML innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Muss sich von einer Toxizität der Grade 2 bis 4 aus der vorherigen Behandlung auf Grad ≤ 1 erholt haben. Die Verwendung von Hydroxyharnstoff ist akzeptabel und schließt den Patienten nicht aus.
10. Aktive, unkontrollierte Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. Wenn die Infektion unter Kontrolle ist oder abgeklungen ist, sind Erhaltungs- und/oder prophylaktische systemische antimikrobielle Mittel zulässig.
11. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
12. Bekanntermaßen positiv auf HIV, Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)
13. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als Blutdruck ≥ 140/90 mm Hg trotz maximaler medizinischer Intervention
14. Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms oder Torsades de pointes
15. Pathologische Bradykardie oder Herzblock (ausgenommen Herzblock ersten Grades)
16. Verlängertes Basis-QTc, definiert als QTcF-Intervall (Fredericia-Korrektur) > 480 ms (einschließlich Probanden mit einem Schenkelblock)
17. Vorgeschichte ventrikulärer Arrhythmien (ausgenommen PVCs)
18. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der Einverständniserklärung
19. Instabile Angina pectoris innerhalb von 28 Tagen
20. Myokardinfarkt und/oder neue ST-Hebung oder -Senkung oder neue Q-Welle im EKG innerhalb von 6 Monaten
21. Irgendein Schlaganfall in der Vorgeschichte
22. Symptomatische Herzinsuffizienz der Klasse III oder höher (Funktionsklassifikation der New York Heart Association)
23. Bei Volldosis Antikoagulation, definiert als Warfarin, soll der INR auf 2-3 erhöht werden
24. Schweres hämorrhagisches Ereignis innerhalb von 28 Tagen, das eine Transfusion gepackter roter Blutkörperchen erfordert
25. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
26. Klinische Hinweise, die auf eine Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) bei Leukämie hinweisen, es sei denn, es wurde eine Lumbalpunktion durchgeführt, um das Fehlen von Leukämieblasten in der Liquor cerebrospinalis (CSF) zu bestätigen.
27. Systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen, die nicht unter Kontrolle sind (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung)
28. Jede offene Wunde
29. Schwangere und stillende Personen sind ausgeschlossen, da die Auswirkungen von APVO436 auf einen Fötus oder ein stillendes Kind unbekannt sind
30. Behandlung mit einer Krebstherapie (Standard- oder Prüftherapie) innerhalb der letzten 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Darüber hinaus müssen sich die Probanden vollständig von den klinisch signifikanten toxischen Wirkungen dieser Behandlung erholt haben (NCI CTCAE Grad 1). Die Verwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit sich schnell ausbreitender Erkrankung ist nur während Zyklus 1 zulässig. Hydroxyharnstoff ist vor Beginn der Studie zulässig und kann nach der Dosierung in Zyklus 1 zwei Wochen lang verwendet werden (z. B. an den Tagen 1–14, bei denen Hydroxyharnstoff verabreicht wird).
31. Eine Substanzgebrauchsstörung, psychiatrische, kognitive oder jede andere Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfers ein Risiko für die Sicherheit des Patienten darstellen würde, kann die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten oder eine Einverständniserklärung abzugeben oder zu beeinträchtigen B. der Studienauswertung, der Studienteilnahme oder der Nachbereitung
32. Jegliche Schwierigkeiten bei der Einhaltung der Protokollanforderungen, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder ein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen können

33. Jeder unkontrollierte medizinische Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. Unkontrollierter Bluthochdruck
    2. Instabile Angina pectoris
    3. Klinisch signifikante Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden können
    4. Unkontrollierte Stoffwechselstörungen wie Hyperkalzämie
34. Alle anderen aktiven systemischen Malignome. Ausnahmen: nichtinvasiver, nicht-melanozytärer Hautkrebs, In-situ-Karzinom, zervikale intraepitheliale Neoplasie und Brust- oder Prostatakrebs, der mit einer antihormonellen Therapie gut kontrolliert werden kann
35. Jede aktuelle Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie mit mehr als einer Ersatzdosis Kortikosteroiden erfordert (d. h. > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent)