Badanie APVO436 u pacjentów z AML lub MDS

Kryteria włączenia do części 1: faza zwiększania dawki:

Wszyscy pacjenci muszą spełniać następujące kryteria przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

1. Podpisana świadoma zgoda. Zgodę należy uzyskać przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem.
2. Wiek ≥ 18 lat

3. Histologicznie potwierdzona AML lub MDS:

   1. AML – nawrotowa lub oporna na leczenie AML, która odmawia lub nie kwalifikuje się do intensywnej chemioterapii (z powodu wcześniejszego niepowodzenia lub nie kwalifikuje się z powodu spodziewanej nietolerancji) lub przeszczepu allogenicznego
   2. MDS – nawracający lub oporny na leczenie MDS z > 5% blastów w szpiku lub jakichkolwiek blastów we krwi obwodowej. Pacjenci muszą być po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia HMA (azacytydyną, decytabiną lub innym środkiem HMA); niepowodzenie definiuje się jako nietolerancję HMA, brak odpowiedzi (brak CR przez co najmniej 6 cykli) lub postępującą chorobę zdefiniowaną przez IWG podczas lub po leczeniu HMA.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
5. Przewidywana długość życia > 2 miesiące w ocenie Badacza
6. Białe krwinki (WBC) ≤ 25 000 komórek/mm3 (w razie potrzeby można otrzymać hydroksymocznik w celu obniżenia liczby WBC przed i podczas pierwszego cyklu leczenia badanym lekiem)
7. Kreatynina ≤ 2 × górna granica normy (GGN)
8. Odpowiednie parametry próby wątrobowej: bilirubina całkowita < 2,5 × ULN (jeśli choroba jest związana lub wtórna do choroby Gilberta, wówczas bilirubina całkowita < 3,5 mg/dl), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) < 3 × ULN
9. Czas protrombinowy (PT) / międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5 × GGN
10. Pacjenci i partnerzy w wieku rozrodczym muszą być chętni do stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas badania i przez 2 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku. Odpowiednia antykoncepcja oznacza, że ​​prawdopodobieństwo zajścia w ciążę przy prawidłowym stosowaniu metody (metod) jest mniejsze niż 1%.

Kryteria wykluczenia dla części 1: faza zwiększania dawki:

Pacjent nie kwalifikuje się do włączenia do badania, jeśli ma którykolwiek z poniższych objawów:

1. Każda choroba OUN (mózgu/opon mózgowych) związana z chorobą nowotworową
2. Historia napadów padaczkowych
3. Ostra białaczka promielocytowa
4. Wcześniejsza terapia anty-CD123 poza tym badaniem
5. Każda klinicznie istotna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) wtórna do wcześniejszego allogenicznego przeszczepu. Pacjenci muszą być > 90 dni od przeszczepu i nie być leczeni immunosupresyjnie przez > 30 dni. Miejscowe kortykosteroidy w przypadku niewielkiej wysypki skórnej (<5% powierzchni ciała) są dopuszczalne. Dopuszczalny jest wcześniejszy przeszczep narządu miąższowego pod warunkiem, że pacjent nie jest leczony immunosupresyjnie.
6. Dowolna terapia lub eksperymentalne leczenie MDS lub AML w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku. Musi powrócić do stopnia ≤ 1 po jakimkolwiek stopniu toksyczności od 2 do 4 z poprzedniego leczenia. Stosowanie hydroksymocznika jest dopuszczalne i nie wyklucza pacjenta.
7. Aktywna, niekontrolowana infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Jeśli infekcja jest kontrolowana lub ustąpiła, dozwolone jest stosowanie podtrzymujących i/lub profilaktycznych ogólnoustrojowych środków przeciwdrobnoustrojowych.
8. Poważna operacja w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
9. Wiadomo, że jest dodatni w kierunku HIV, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV)
10. Ciąża lub karmienie piersią
11. Wszelkie inne aktywne układowe nowotwory złośliwe. Wyjątki: nieinwazyjny nieczerniakowy rak skóry, rak in situ, śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy oraz rak piersi lub prostaty dobrze kontrolowany za pomocą terapii antyhormonalnej
12. Jakiekolwiek aktualne zaburzenie autoimmunologiczne wymagające terapii immunosupresyjnej
13. Wymaga więcej niż zastępczej dawki kortykosteroidów (tj. > 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika)

14. Wszelkie niekontrolowane stany medyczne, w tym między innymi:

    1. Objawowa zastoinowa niewydolność serca ≥ klasa III (klasyfikacja czynnościowa New York Heart Association)
    2. Niekontrolowane nadciśnienie
    3. Niestabilna dławica piersiowa
    4. Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
    5. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu niekontrolowane lekami
    6. Niekontrolowane zaburzenia metaboliczne, takie jak hiperkalcemia
15. Zaburzenia związane z używaniem substancji psychoaktywnych, zaburzenia psychiczne, poznawcze lub inne, które w opinii badacza mogłyby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta, mogą zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia i przestrzegania protokołu lub wyrażenia świadomej zgody lub zakłócać ocena badania
16. Wszelkie trudności w przestrzeganiu wymagań protokołu, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą budzić obawy dotyczące bezpieczeństwa pacjenta

Kryteria włączenia do części 2: Faza zwiększania dawki

Osoby kwalifikujące się do udziału w tym badaniu muszą spełniać wszystkie poniższe warunki:

Wszyscy pacjenci muszą spełniać następujące kryteria przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

1. Podpisana świadoma zgoda. Zgodę należy uzyskać przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem.
2. Wiek: >18 lat
3. Histologicznie potwierdzona AML: pacjenci muszą mieć de novo (pierwotną) AML (dowolną klasyfikację WHO 2016 z wyłączeniem ostrej białaczki promielocytowej, AML z cechami związanymi z mielodysplazją i wtórną AML związaną z terapią (z wyjątkiem Kohorty 1 lub Kohorty 2)
4. Kohorta 1: Sprawni pacjenci z pierwotną lub wtórną AML (wiek: >18 lat) z 1. lub 2. nawrotem z ostatnią CR <1 roku lub pierwotną chorobą oporną na leczenie; Pacjenci z nawrotem choroby musieli mieć maksymalnie dwa nawroty po standardowej terapii indukcyjnej AML;
5. Kohorta 2: Chorzy z pierwotną lub wtórną AML ze złymi rokowaniami, ale sprawni, wcześniej nieleczeni lub z pierwszym nawrotem; pacjenci z nawrotem muszą mieć nawrót tylko raz po terapii indukcyjnej/konsolidującej AML, tj. muszą mieć pierwszy nawrót
6. Kohorta 3: Sprawni pacjenci z pierwotną AML z FLT3-ujemnym pośrednim lub niepożądanym AML (w tym między innymi: mutacje TP53, RUNX1 i ASXL1 i/lub złożona cytogenetyka), którzy nie byli wcześniej leczeni lub mają pierwszy nawrót z czasem trwania CR1 < 1 rok
7. Kohorta 3: Aby zakwalifikować się do leczenia APVO436, pacjenci muszą albo nie być w CR, albo mieć CR i MRD (poziom ≥01%) po indukcji/konsolidacji przez MFC (Central Laboratory).
8. Kohorta 4: MRD+ (na poziomie ≥ 0,1% za pomocą wielokolorowej wieloparametrowej cytometrii przepływowej [MFC] w Central Lab) pacjenci z AML wysokiego ryzyka z pierwszą remisją
9. Kohorta 4: Pacjenci muszą być nowo zdiagnozowanymi pacjentami z AML w pierwszej remisji, którzy uzyskali pierwszą remisję po standardowej chemioterapii ze standardowym schematem indukcji z konsolidacją po indukcji lub bez niej.
10. Kohorta 5: Pacjenci muszą być pacjentami z AML, którzy byli w pierwszym nawrocie i osiągnęli drugą remisję po standardowej chemioterapii ze standardowym schematem indukcyjnym z konsolidacją po indukcji lub bez.
11. Kohorty 1-5: Jeśli pacjent był leczony schematem indukcyjnym lub konsolidacyjnym zawierającym cytarabinę, musi upłynąć co najmniej 21 dni od ostatniej dawki cytarabiny, aby umożliwić ustąpienie działań niepożądanych
12. Kohorty 1-3: Pacjenci muszą mieć CD123-dodatnią AML, co potwierdzono metodą cytometrii przepływowej w Laboratorium Centralnym
13. Kohorty 4 i 5: Zarchiwizowane białaczkowe komórki blastyczne szpiku kostnego lub krwi obwodowej pacjentów muszą być CD123-dodatnie – wyniki lokalnych badań laboratoryjnych są dopuszczalne. Jeśli komórki są dostępne, pozytywność powinna zostać potwierdzona przez Centralne Laboratorium.
14. Pacjenci z precedensowym MDS nie kwalifikują się
15. Pacjenci z AML z MRD+ w Kohorcie 4 lub Kohorcie 5 muszą być w CR (CR/CRi) przez nie więcej niż 6 miesięcy i mieć MRD+, zgodnie z ustaleniami centralnego laboratorium hematopatologicznego
16. Pacjenci z AML z MRD+ w Kohorcie 4 lub Kohorcie 5 muszą najpierw otrzymać nadającą się do oceny próbkę szpiku kostnego potwierdzoną jako MRD+ przez centralne laboratorium hematopatologiczne
17. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
18. Przewidywana długość życia > 2 miesiące w ocenie Badacza
19. Kreatynina ≤ 2 × górna granica normy (GGN)
20. Odpowiednie parametry próby wątrobowej: bilirubina całkowita < 2,5 × ULN (jeśli choroba jest związana lub wtórna do choroby Gilberta, wówczas bilirubina całkowita < 3,5 mg/dl), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) < 3 × ULN
21. Czas protrombinowy (PT) / międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5 × GGN

22. Kobiety w wieku rozrodczym (tj. kobiety przed menopauzą lub niesterylne chirurgicznie) mogą brać udział, jeśli spełniają następujące warunki:

    1. Musi wyrazić zgodę na stosowanie zatwierdzonych przez lekarza metod antykoncepcji (np. abstynencji, wkładki wewnątrzmacicznej, doustnych środków antykoncepcyjnych, wkładki z podwójną barierą) w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki APVO436; I
    2. Musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach tego badania.
23. Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie metod antykoncepcji zatwierdzonych przez lekarza (np. abstynencja, prezerwatywy, wazektomia) podczas całego badania i powinni unikać poczęcia dzieci przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki APVO436

Kryteria wykluczenia dla części 2: Faza zwiększania dawki

Osoby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu:

1. Ostra białaczka promielocytowa (APL) z translokacją t(15;17).
2. Bezwzględna liczba mieloblastów we krwi obwodowej większa niż 20 000/mm3 – można otrzymać hydroksymocznik w celu zmniejszenia i kontrolowania odliczania mieloblastów przed i podczas pierwszego tygodnia pierwszego cyklu leczenia badanym lekiem, jeśli to konieczne, jeśli lekarz prowadzący uzna to za konieczne z medycznego punktu widzenia i właściwe
3. Pacjenci z aktywnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez AML zostaną wykluczeni. Nakłucia lędźwiowego nie trzeba wykonywać, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie zajęcia OUN według oceny badacza. Równoczesna terapia profilaktyki OUN lub kontynuacja terapii kontrolowanej AML OUN jest dozwolona za zgodą sponsora.
4. Historia napadów padaczkowych
5. Wcześniejsza terapia anty-CD123 z APVO436; dozwolona jest wcześniejsza terapia anty-CD123 przeciwciałami biswoistymi, rekombinowanymi białkami fuzyjnymi lub koniugatami przeciwciało-lek.
6. Wcześniejsze allogeniczne, niespokrewnione lub autologiczne przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych jest dozwolone tylko w kohorcie 5. Przeszczep musi zostać przeprowadzony ponad 100 dni przed datą podania dawki w tym badaniu bez jakiejkolwiek choroby przeszczep przeciw gospodarzowi stopnia ≥2 (GVHD) wtórnej do wcześniejszego allogenicznego przeszczepu. Pacjenci muszą być > 100 dni od przeszczepu i nie być leczeni immunosupresyjnie przez > 30 dni. Miejscowe kortykosteroidy w przypadku niewielkiej wysypki skórnej (<5% powierzchni ciała) są dopuszczalne.
7. Wcześniejsze allogeniczne, niespokrewnione lub autologiczne przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych nie jest dozwolone w kohortach od 1 do 4
8. Dopuszczalny jest wcześniejszy przeszczep narządu miąższowego pod warunkiem, że pacjent nie jest leczony immunosupresyjnie.
9. Dowolna terapia lub eksperymentalne leczenie AML w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku. Musi powrócić do stopnia ≤ 1 po jakimkolwiek stopniu toksyczności od 2 do 4 z poprzedniego leczenia. Stosowanie hydroksymocznika jest dopuszczalne i nie wyklucza pacjenta.
10. Aktywna, niekontrolowana infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Jeśli infekcja jest kontrolowana lub ustąpiła, dozwolone jest stosowanie podtrzymujących i/lub profilaktycznych ogólnoustrojowych środków przeciwdrobnoustrojowych.
11. Poważna operacja w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
12. Wiadomo, że jest dodatni w kierunku HIV, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV)
13. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako ciśnienie krwi ≥ 140/90 mm Hg pomimo maksymalnej interwencji medycznej
14. Historia wrodzonego zespołu długiego QT lub torsades de pointes
15. Patologiczna bradykardia lub blok serca (z wyłączeniem bloku serca pierwszego stopnia)
16. Wydłużony początkowy odstęp QTc, zdefiniowany jako odstęp QTcF (korekta Fredericii) >480 ms (w tym osoby z blokiem odnogi pęczka Hisa)
17. Historia komorowych zaburzeń rytmu (z wyłączeniem PVC)
18. Duża operacja w ciągu 28 dni przed uzyskaniem świadomej zgody
19. Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 28 dni
20. Zawał mięśnia sercowego i/lub nowe uniesienie lub obniżenie odcinka ST lub nowy załamek Q w EKG w ciągu 6 miesięcy
21. Dowolna historia udaru
22. Objawowa zastoinowa niewydolność serca Klasa III lub wyższa (klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association)
23. Na pełnej dawce antykoagulacji zdefiniowanej jako warfaryna miała na celu podniesienie INR do 2-3
24. Poważny krwotok w ciągu 28 dni wymagający przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych
25. Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
26. Dowody kliniczne sugerujące zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) z białaczką, chyba że wykonano nakłucie lędźwiowe w celu potwierdzenia braku blastów białaczkowych w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF)
27. Ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna niekontrolowana (zdefiniowana jako wykazująca utrzymujące się oznaki/podmioty związane z infekcją i bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia)
28. Każda otwarta rana
29. Osoby w ciąży i karmiące piersią są wykluczone, ponieważ wpływ APVO436 na płód lub dziecko karmione piersią jest nieznany
30. Leczenie jakąkolwiek terapią przeciwnowotworową (standardową lub eksperymentalną) w ciągu ostatnich 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ponadto pacjenci muszą być w pełni wyleczeni (stopień 1 wg NCI CTCAE) po klinicznie znaczących toksycznych skutkach tego leczenia. Stosowanie hydroksymocznika u osób z szybko proliferującą chorobą jest dozwolone tylko podczas cyklu 1. Hydroksymocznik jest dozwolony przed rozpoczęciem badania i może być stosowany przez dwa tygodnie po podaniu dawki w cyklu 1 (np. w dniach 1-14 dawkowanie hydroksymocznika)
31. Zaburzenia związane z używaniem substancji psychoaktywnych, zaburzenia psychiczne, poznawcze lub inne, które w opinii badacza mogłyby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta, mogą zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia i przestrzegania protokołu lub wyrażenia świadomej zgody lub zakłócać ocena badania, udział w badaniu lub kontynuacja
32. Wszelkie trudności w przestrzeganiu wymagań protokołu, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą budzić obawy dotyczące bezpieczeństwa pacjenta

33. Wszelkie niekontrolowane stany medyczne, w tym między innymi:

    1. Niekontrolowane nadciśnienie
    2. Niestabilna dławica piersiowa
    3. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu niekontrolowane lekami
    4. Niekontrolowane zaburzenia metaboliczne, takie jak hiperkalcemia
34. Wszelkie inne aktywne układowe nowotwory złośliwe. Wyjątki: nieinwazyjny nieczerniakowy rak skóry, rak in situ, śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy oraz rak piersi lub prostaty dobrze kontrolowany za pomocą terapii antyhormonalnej
35. Jakiekolwiek obecne zaburzenie autoimmunologiczne wymagające leczenia immunosupresyjnego kortykosteroidami w dawce większej niż zastępcza (tj. > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki)