Studie APVO436 u pacientů s AML nebo MDS

Kritéria zahrnutí pro část 1: Fáze eskalace dávky:

Všichni pacienti musí před první dávkou studovaného léku splňovat následující kritéria:

1. Podepsaný informovaný souhlas. Souhlas je třeba získat před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií.
2. Věk ≥ 18 let

3. Histologicky potvrzená AML nebo MDS:

   1. AML - relabující nebo refrakterní AML a odmítá intenzivní chemoterapii nebo není kandidátem na intenzivní chemoterapii (kvůli předchozímu selhání nebo není vhodný kvůli očekávané intoleranci) nebo alogenní transplantaci
   2. MDS - relabující nebo refrakterní MDS s > 5 % blastů ve dřeni nebo jakýmikoli blasty v periferní krvi. U pacientů musí selhat předchozí léčba HMA (azacitidin, decitabin nebo jiná látka HMA); selhání je definováno jako intolerance k HMA, nedostatečná odpověď (žádná CR alespoň 6 cyklů) nebo progresivní onemocnění definované IWG během nebo po léčbě HMA.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
5. Očekávaná délka života > 2 měsíce podle názoru vyšetřovatele
6. Bílé krvinky (WBC) ≤ 25 000 buněk/mm3 (v případě potřeby mohou dostávat hydroxymočovinu ke snížení počtu WBC před a během prvního cyklu léčby studovaným lékem)
7. Kreatinin ≤ 2 × horní hranice normálu (ULN)
8. Adekvátní parametry jaterních testů: celkový bilirubin < 2,5 × ULN (pokud onemocnění souvisí nebo je sekundární ke Gilbertově chorobě, pak celkový bilirubin < 3,5 mg/dl), aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 3 × ULN
9. Protrombinový čas (PT) / mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 × ULN
10. Pacienti a partneři ve fertilním věku musí být ochotni používat adekvátní antikoncepci během studie a 2 měsíce po posledním podání studovaného léku. Adekvátní antikoncepce znamená méně než 1% pravděpodobnost otěhotnění při správném použití metody (metod).

Kritéria vyloučení pro část 1: Fáze eskalace dávky:

Pacient se nemůže do studie zapsat, pokud má některou z následujících podmínek:

1. Jakékoli onemocnění CNS (cerebrální/meningeální) související se základním maligním onemocněním
2. Historie záchvatů
3. Akutní promyelocytární leukémie
4. Předchozí anti-CD123 terapie mimo tuto studii
5. Jakákoli klinicky významná reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) sekundární k předchozí alogenní transplantaci. Pacienti musí být > 90 dnů po transplantaci a po dobu > 30 dnů nebyli na žádné imunosupresivní léčbě. Lokální kortikosteroidy pro menší kožní vyrážku (<5 % plochy povrchu těla) jsou přijatelné. Předchozí transplantace solidních orgánů je přijatelná za předpokladu, že pacient nepodstupuje žádnou imunosupresivní léčbu.
6. Jakákoli terapie nebo experimentální léčba MDS nebo AML do 7 dnů od první dávky studovaného léku. Musí se zotavit na stupeň ≤ 1 z jakékoli toxicity stupně 2 až 4 z předchozí léčby. Použití hydroxymočoviny je přijatelné a nevylučuje pacienta.
7. Aktivní, nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou léčbu. Pokud je infekce pod kontrolou nebo vymizela, jsou povoleny udržovací a/nebo profylaktické systémové antimikrobiální látky.
8. Velká operace během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku
9. Je známo, že je pozitivní na HIV, povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg), jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) nebo virus hepatitidy C (HCV)
10. Těhotná nebo kojená
11. Jakékoli jiné aktivní systémové malignity. Výjimky: neinvazivní nemelanomový karcinom kůže, in situ karcinom, cervikální intraepiteliální neoplazie a karcinom prsu nebo prostaty, který je dobře kontrolován antihormonální terapií
12. Jakákoli současná autoimunitní porucha vyžadující imunosupresivní léčbu
13. Vyžaduje více než náhradní dávku kortikosteroidů (tj. > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu)

14. Jakýkoli nekontrolovaný zdravotní stav, mimo jiné včetně:

    1. Symptomatické městnavé srdeční selhání ≥ Třída III (funkční klasifikace New York Heart Association)
    2. Nekontrolovaná hypertenze
    3. Nestabilní angina pectoris
    4. Infarkt myokardu během předchozích 6 měsíců
    5. Klinicky významné arytmie nekontrolované medikací
    6. Nekontrolované metabolické poruchy, jako je hyperkalcémie
15. Porucha užívání návykových látek, psychiatrický, kognitivní nebo jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího představoval riziko pro pacientovu bezpečnost, může ohrozit pacientovu schopnost porozumět protokolu a dodržovat jej nebo poskytnout informovaný souhlas, nebo může narušit hodnocení studie
16. Jakékoli potíže s dodržováním požadavků protokolu, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, nebo mohou způsobit obavy o bezpečnost pacienta

Kritéria zahrnutí pro část 2: Fáze expanze dávky

Osoby způsobilé k účasti v této studii musí splňovat všechny následující podmínky:

Všichni pacienti musí před první dávkou studovaného léku splňovat následující kritéria:

1. Podepsaný informovaný souhlas. Souhlas je třeba získat před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií.
2. Věk: >18 let
3. Histologicky potvrzená AML: Subjekty musí mít de novo (primární) AML (jakákoli klasifikace WHO 2016 s výjimkou akutní promyelocytární leukémie, AML s rysy souvisejícími s myelodysplazií a sekundární AML související s léčbou (kromě kohorty 1 nebo kohorty 2)
4. Skupina 1: Fit pacienti s primární nebo sekundární AML (Věk: >18 let) v 1. nebo 2. relapsu s poslední CR < 1 rok nebo primární refrakterní chorobou; Pacienti s relapsem musí po standardní indukční léčbě AML relabovat maximálně dvakrát;
5. Kohorta 2: Pacienti s primární nebo sekundární AML se špatnou prognózou, ale vyhovující, dosud neléčení nebo v 1. relapsu; pacienti v relapsu musí mít relaps pouze jednou po indukční/konsolidační léčbě AML, tj. musí být v 1. relapsu
6. Kohorta 3: Fit primární pacienti s AML s FLT3-negativní středně nebo nepříznivě rizikovou AML (včetně, ale bez omezení na: mutace TP53, RUNX1 a ASXL1 a/nebo komplexní cytogenetika), kteří dosud neléčili nebo mají 1. relaps s délkou trvání CR1< 1 rok
7. Kohorta 3: Aby byli pacienti způsobilí pro léčbu APVO436, musí být po indukci/konsolidaci podle MFC (Central Laboratory) po indukci/konsolidaci požadováno, aby buď nebyli v CR, nebo aby byli v CR s pozitivní MRD (úroveň ≥01 %).
8. Kohorta 4: MRD+ (na úrovni ≥ 0,1 % pomocí vícebarevné multiparametrové průtokové cytometrie [MFC] v centrální laboratoři) vysoce rizikoví pacienti s AML s 1. remisí
9. Kohorta 4: Pacienti musí být nově diagnostikovaní pacienti s AML v 1. remisi, kteří dosáhli své první remise po standardní chemoterapii se standardním indukčním režimem s postindukční konsolidací nebo bez ní.
10. Kohorta 5: Pacienti musí být pacienti s AML, kteří byli v 1. relapsu a dosáhli 2. remise po standardní chemoterapii se standardním indukčním režimem s postindukční konsolidací nebo bez ní.
11. Skupiny 1-5: Pokud byl pacient léčen indukčním nebo konsolidačním režimem obsahujícím cytarabin, musí od poslední dávky cytarabinu uplynout minimálně 21 dní, aby bylo možné odstranit nežádoucí účinky
12. Skupiny 1-3: Pacienti musí mít CD123-pozitivní AML potvrzenou průtokovou cytometrií v Centrální laboratoři
13. Skupiny 4 a 5: Pacienti archivované leukemické blastické buňky kostní dřeně nebo periferní krve musí být CD123-pozitivní – místní laboratorní výsledky jsou přijatelné. Pokud jsou buňky k dispozici, pozitivita by měla být potvrzena Centrální laboratoří.
14. Pacienti s předchozím MDS nejsou způsobilí
15. Pacienti s MRD+ AML v kohortě 4 nebo kohortě 5 musí být v CR (CR/CRi) ne déle než 6 měsíců a být MRD+, jak stanoví centrální hematopatologická laboratoř
16. Pacienti s MRD+ AML v kohortě 4 nebo kohortě 5 musí mít nejprve vyhodnotitelný screeningový vzorek kostní dřeně potvrzený jako MRD+ centrální hematopatologickou laboratoří
17. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
18. Očekávaná délka života > 2 měsíce podle názoru vyšetřovatele
19. Kreatinin ≤ 2 × horní hranice normálu (ULN)
20. Adekvátní parametry jaterních testů: celkový bilirubin < 2,5 × ULN (pokud onemocnění souvisí nebo je sekundární ke Gilbertově chorobě, pak celkový bilirubin < 3,5 mg/dl), aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 3 × ULN
21. Protrombinový čas (PT) / mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 × ULN

22. Ženy ve fertilním věku (tj. ženy, které jsou před menopauzou nebo nejsou chirurgicky sterilní) se mohou zúčastnit, pokud splní následující podmínky:

    1. Musí souhlasit s používáním lékařsky schválených metod antikoncepce (např. abstinence, nitroděložního tělíska, perorální antikoncepce, tělíska s dvojitou bariérou) v průběhu studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce APVO436; a
    2. Musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zahájením léčby v této studii.
23. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí během studie souhlasit s používáním lékařsky schválených antikoncepčních metod (např. abstinence, kondomů, vasektomie) a měli by se vyhnout početí dětí po dobu 3 měsíců po poslední dávce APVO436.

Kritéria vyloučení pro část 2: Fáze expanze dávky

Subjekty s některou z následujících podmínek nebudou způsobilé ke studiu:

1. Akutní promyelocytární leukémie (APL) s t(15;17) translokací
2. Absolutní počet myeloblastů v periferní krvi vyšší než 20 000/mm3 – může dostávat hydroxymočovinu ke snížení a kontrole počtu myeloblastů před a během prvního týdne prvního cyklu léčby studovaným lékem, pokud je to nutné, pokud to ošetřující lékař považuje z lékařského hlediska za nutné a vhodné
3. Pacienti s aktivním postižením centrálního nervového systému (CNS) AML budou vyloučeni. Lumbální punkce není nutné provádět, pokud neexistuje klinické podezření na postižení CNS podle úsudku zkoušejícího. Souběžná léčba profylaxe CNS nebo pokračování léčby kontrolované CNS AML je povoleno se souhlasem zadavatele.
4. Historie záchvatů
5. předchozí anti-CD123 terapie s APVO436; předchozí anti-CD123 terapie bispecifickými protilátkami, rekombinantními fúzními proteiny nebo konjugáty protilátka-lék je povolena.
6. Předchozí alogenní, nepříbuzná nebo autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk je povolena pouze v kohortě 5. Transplantace musela být provedena více než 100 dní před datem dávkování v této studii bez jakékoli reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) stupně ≥2 sekundárního k předchozí alogenní transplantaci. Pacienti musí být > 100 dnů po transplantaci a po dobu > 30 dnů nebyli na žádné imunosupresivní léčbě. Lokální kortikosteroidy pro menší kožní vyrážku (<5 % plochy povrchu těla) jsou přijatelné.
7. Předchozí alogenní, nepříbuzná nebo autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk není povolena pro kohorty 1 až 4
8. Předchozí transplantace solidních orgánů je přijatelná za předpokladu, že pacient nepodstupuje žádnou imunosupresivní léčbu.
9. Jakákoli terapie nebo experimentální léčba AML do 7 dnů od první dávky studovaného léku. Musí se zotavit na stupeň ≤ 1 z jakékoli toxicity stupně 2 až 4 z předchozí léčby. Použití hydroxymočoviny je přijatelné a nevylučuje pacienta.
10. Aktivní, nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou léčbu. Pokud je infekce pod kontrolou nebo vymizela, jsou povoleny udržovací a/nebo profylaktické systémové antimikrobiální látky.
11. Velká operace během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku
12. Je známo, že je pozitivní na HIV, povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg), jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) nebo virus hepatitidy C (HCV)
13. Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako krevní tlak ≥ 140/90 mm Hg navzdory maximálnímu lékařskému zásahu
14. Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo torsades de pointes
15. Patologická bradykardie nebo srdeční blok (kromě srdečního bloku prvního stupně)
16. Prodloužený výchozí QTc, definovaný jako interval QTcF (korekce Fredericia) > 480 ms (včetně subjektů s blokádou raménka)
17. Anamnéza ventrikulární arytmie (kromě PVC)
18. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před informovaným souhlasem
19. Nestabilní angina pectoris do 28 dnů
20. Infarkt myokardu a/nebo nová elevace ST nebo deprese nebo nová vlna Q na EKG do 6 měsíců
21. Jakákoli mrtvice v anamnéze
22. Symptomatické městnavé srdeční selhání třídy III nebo vyšší (funkční klasifikace New York Heart Association)
23. Při plné dávce antikoagulace definované jako warfarin určený ke zvýšení INR na 2-3
24. Závažná hemoragická příhoda do 28 dnů vyžadující transfuzi červených krvinek
25. Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
26. Klinické důkazy svědčící pro postižení centrálního nervového systému (CNS) leukémií, pokud nebyla provedena lumbální punkce k potvrzení nepřítomnosti leukemických blastů v mozkomíšním moku (CSF)
27. Systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce nekontrolovaná (definovaná jako projevující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení, navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě)
28. Jakákoli otevřená rána
29. Těhotné a kojící subjekty jsou vyloučeny, protože účinky APVO436 na plod nebo kojící dítě nejsou známy
30. Léčba jakoukoli protirakovinnou terapií (standardní nebo zkušební) během předchozích 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Kromě toho se subjekty musí plně zotavit (NCI CTCAE stupeň 1) z klinicky významných toxických účinků této léčby. Použití hydroxymočoviny u subjektů s rychle proliferujícím onemocněním je povoleno pouze během cyklu 1. Hydroxymočovina je povolena před zahájením studie a může být používána dva týdny po dávkování v cyklu 1 (např. 1. až 14. den s dávkou hydroxymočoviny)
31. Porucha užívání návykových látek, psychiatrický, kognitivní nebo jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího představoval riziko pro pacientovu bezpečnost, může ohrozit pacientovu schopnost porozumět protokolu a dodržovat jej nebo poskytnout informovaný souhlas, nebo může narušit hodnocení studie, účast na studii nebo sledování
32. Jakékoli potíže s dodržováním požadavků protokolu, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, nebo mohou způsobit obavy o bezpečnost pacienta

33. Jakýkoli nekontrolovaný zdravotní stav, mimo jiné včetně:

    1. Nekontrolovaná hypertenze
    2. Nestabilní angina pectoris
    3. Klinicky významné arytmie nekontrolované medikací
    4. Nekontrolované metabolické poruchy, jako je hyperkalcémie
34. Jakékoli jiné aktivní systémové malignity. Výjimky: neinvazivní nemelanomový karcinom kůže, in situ karcinom, cervikální intraepiteliální neoplazie a karcinom prsu nebo prostaty, který je dobře kontrolován antihormonální terapií
35. Jakákoli současná autoimunitní porucha vyžadující imunosupresivní léčbu více než substituční dávkou kortikosteroidů (tj. > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu)