Estudio de APVO436 en pacientes con LMA o SMD

Criterios de inclusión para la Parte 1: Fase de escalada de dosis:

Todos los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

1. Consentimiento informado firmado. El consentimiento debe obtenerse antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Edad ≥ 18 años

3. LMA o SMD confirmados histológicamente:

   1. LMA: LMA recidivante o refractaria y rechaza o no es candidata para quimioterapia intensiva (debido a un fracaso previo o no es elegible debido a una intolerancia esperada) o trasplante alogénico
   2. SMD: SMD recidivante o refractario con > 5 % de blastos en la médula o cualquier blastos en la sangre periférica. Los pacientes deben haber fracasado en el tratamiento previo con un HMA (azacitidina, decitabina u otro agente HMA); el fracaso se define como intolerancia a HMA, falta de respuesta (sin RC en al menos 6 ciclos) o enfermedad progresiva definida por IWG durante o después del tratamiento con HMA.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
5. Esperanza de vida > 2 meses en opinión del investigador
6. Glóbulos blancos (WBC) ≤ 25 000 células/mm3 (puede recibir hidroxiurea para reducir el recuento de WBC antes y durante el primer ciclo de tratamiento con el fármaco del estudio si es necesario)
7. Creatinina ≤ 2 × límite superior de la normalidad (LSN)
8. Parámetros adecuados de las pruebas hepáticas: bilirrubina total < 2,5 × ULN (si la enfermedad está relacionada o es secundaria a la enfermedad de Gilbert, entonces la bilirrubina total < 3,5 mg/dL), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 × ULN
9. Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 × LSN
10. Los pacientes y sus parejas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante los 2 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio. Una anticoncepción adecuada significa que puede haber menos del 1% de posibilidades de embarazo con el uso adecuado de los métodos.

Criterios de exclusión para la Parte 1: Fase de escalada de dosis:

Un paciente no es elegible para inscribirse en el estudio si tiene alguno de los siguientes:

1. Cualquier enfermedad del SNC (cerebral/meníngea) relacionada con una neoplasia maligna subyacente
2. Historial de convulsiones
3. Leucemia promielocítica aguda
4. Terapia previa anti-CD123 fuera de este estudio
5. Cualquier enfermedad de injerto contra huésped (EICH) clínicamente significativa secundaria a un trasplante alogénico previo. Los pacientes deben tener > 90 días desde el trasplante y no haber recibido terapia inmunosupresora durante > 30 días. Los corticosteroides tópicos para erupciones cutáneas menores (<5% del área de superficie corporal) son aceptables. Se acepta un trasplante de órgano sólido previo siempre que el paciente no esté bajo tratamiento inmunosupresor.
6. Cualquier terapia o tratamiento experimental para MDS o AML dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Debe haberse recuperado a Grado ≤ 1 de cualquier toxicidad de Grado 2 a 4 del tratamiento anterior. El uso de hidroxiurea es aceptable y no excluye al paciente.
7. Infección activa no controlada que requiere tratamiento sistémico. Si la infección está controlada o se ha resuelto, se permiten antimicrobianos sistémicos de mantenimiento y/o profilácticos.
8. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
9. Se sabe que es positivo para el VIH, el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) o el virus de la hepatitis C (HCV)
10. embarazada o amamantando
11. Cualquier otra neoplasia maligna sistémica activa. Excepciones: cáncer de piel no melanoma no invasivo, carcinoma in situ, neoplasia intraepitelial cervical y cáncer de mama o de próstata bien controlado con terapia antihormonal
12. Cualquier trastorno autoinmune actual que requiera terapia inmunosupresora
13. Requiere más de una dosis de reemplazo de corticosteroides (es decir, > 10 mg/día de prednisona o equivalente)

14. Cualquier condición médica no controlada, que incluye pero no se limita a:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática ≥ Clase III (clasificación funcional de la New York Heart Association)
    2. Hipertensión no controlada
    3. angina inestable
    4. Infarto de miocardio en los últimos 6 meses
    5. Arritmias clínicamente significativas no controladas con medicación
    6. Trastornos metabólicos no controlados como la hipercalcemia
15. Trastorno por uso de sustancias, psiquiátrico, cognitivo o cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, supondría un riesgo para la seguridad del paciente, puede comprometer la capacidad del paciente para comprender y cumplir con el protocolo o proporcionar consentimiento informado, o interferir con la evaluación del estudio
16. Cualquier dificultad para cumplir con los requisitos del protocolo que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda causar un problema de seguridad para el paciente.

Criterios de inclusión para la Parte 2: Fase de expansión de dosis

Las personas elegibles para participar en este estudio deben cumplir con todo lo siguiente:

Todos los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

1. Consentimiento informado firmado. El consentimiento debe obtenerse antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Edad: >18 años
3. LMA confirmada histológicamente: los sujetos deben tener LMA de novo (primaria) (cualquier clasificación de la OMS de 2016 que excluya la leucemia promielocítica aguda, la LMA con características relacionadas con la mielodisplasia y la LMA secundaria relacionada con el tratamiento (excepto en la Cohorte 1 o la Cohorte 2)
4. Cohorte 1: Adaptar pacientes con LMA primaria o secundaria (Edad: >18 años) en 1.ª o 2.ª recaída con última RC <1 año o enfermedad refractaria primaria; Los pacientes con recaída deben haber recaído un máximo de dos veces después de la terapia de inducción estándar para la AML;
5. Cohorte 2: pacientes con LMA primaria o secundaria con mal pronóstico pero aptos que no han recibido tratamiento previo o están en la primera recaída; los pacientes en recaída deben haber recaído solo una vez después de la terapia de inducción/consolidación para la LMA, es decir, deben estar en la primera recaída
6. Cohorte 3: Adaptar pacientes con LMA primaria con LMA de riesgo intermedio o adverso FLT3-negativo (que incluyen, entre otros, mutaciones en TP53, RUNX1 y ASXL1 y/o citogenética compleja) que no han recibido tratamiento previo o que están en la primera recaída con una duración de CR1< 1 año
7. Cohorte 3: Se requiere que los pacientes no estén en RC o que tengan RC con MRD positivo (nivel ≥01 %) por MFC (Laboratorio central) después de la inducción/consolidación para ser elegibles para los tratamientos con APVO436.
8. Cohorte 4: MRD+ (a un nivel de ≥0,1 % mediante citometría de flujo multiparámetro [MFC] multicolor en el laboratorio central) pacientes con LMA en primera remisión de alto riesgo
9. Cohorte 4: los pacientes deben ser pacientes con LMA de diagnóstico reciente en la primera remisión que lograron su primera remisión después de la quimioterapia estándar con un régimen de inducción estándar con o sin consolidación posterior a la inducción.
10. Cohorte 5: los pacientes deben ser pacientes con AML que estaban en la primera recaída y lograron una segunda remisión después de la quimioterapia estándar con un régimen de inducción estándar con o sin consolidación posterior a la inducción.
11. Cohortes 1-5: si el paciente fue tratado con un régimen de inducción o consolidación que contiene citarabina, debe haber pasado un mínimo de 21 días desde la última dosis de citarabina para permitir la resolución de los efectos secundarios.
12. Cohortes 1-3: los pacientes deben tener AML CD123-positivo según lo confirmado por citometría de flujo en el laboratorio central
13. Cohortes 4 y 5: Los pacientes archivados en médula ósea o células blásticas leucémicas en sangre periférica deben ser CD123 positivos; los resultados del laboratorio local son aceptables. Si hay células disponibles, el laboratorio central debe confirmar la positividad.
14. Los pacientes con antecedentes de MDS no son elegibles
15. Los pacientes con LMA MRD+ en la Cohorte 4 o la Cohorte 5 deben estar en CR (CR/CRi) por no más de 6 meses y ser MRD+, según lo determine el laboratorio central de hematopatología
16. Los pacientes con LMA MRD+ en la Cohorte 4 o la Cohorte 5 primero deben tener una muestra evaluable de médula ósea confirmada como MRD+ por el laboratorio central de hematopatología
17. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
18. Esperanza de vida > 2 meses en opinión del investigador
19. Creatinina ≤ 2 × límite superior de la normalidad (LSN)
20. Parámetros adecuados de las pruebas hepáticas: bilirrubina total < 2,5 × ULN (si la enfermedad está relacionada o es secundaria a la enfermedad de Gilbert, entonces la bilirrubina total < 3,5 mg/dL), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 × ULN
21. Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 × LSN

22. Las mujeres en edad fértil (es decir, las mujeres que son premenopáusicas o no esterilizadas quirúrgicamente) pueden participar, siempre que cumplan con las siguientes condiciones:

    1. Debe aceptar usar métodos anticonceptivos aprobados por un médico (p. ej., abstinencia, dispositivo intrauterino, anticonceptivo oral, dispositivo de doble barrera) durante todo el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de APVO436; y
    2. Debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al comienzo del tratamiento en este estudio.
23. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos aprobados por médicos (p. ej., abstinencia, condones, vasectomía) durante todo el estudio y deben evitar concebir hijos durante los 3 meses posteriores a la última dosis de APVO436

Criterios de exclusión para la Parte 2: Fase de expansión de dosis

Los sujetos con cualquiera de los siguientes no serán elegibles para participar en el estudio:

1. Leucemia promielocítica aguda (APL) con translocación t(15;17)
2. Recuento absoluto de mieloblastos en sangre periférica superior a 20 000/mm3: puede recibir hidroxiurea para reducir y controlar el recuento regresivo de mieloblastos antes y durante la primera semana del primer ciclo de tratamiento con el fármaco del estudio si es necesario si el médico tratante lo considera médicamente necesario y apropiado
3. Se excluirán los pacientes con afectación activa del sistema nervioso central (SNC) por LMA. No es necesario realizar una punción lumbar a menos que exista una sospecha clínica de afectación del SNC a juicio del investigador. Se permite la terapia simultánea para la profilaxis del SNC o la continuación de la terapia para la AML del SNC controlada con la aprobación del patrocinador.
4. Historial de convulsiones
5. Terapia previa anti-CD123 con APVO436; se permite la terapia anti-CD123 previa con anticuerpos biespecíficos, proteínas de fusión recombinantes o conjugados de anticuerpo-fármaco.
6. El trasplante previo de células madre hematopoyéticas alogénicas, no relacionadas o autólogas solo se permite en la cohorte 5. El trasplante debe haberse realizado más de 100 días antes de la fecha de dosificación en este estudio sin ninguna enfermedad de injerto contra huésped (EICH) de Grado ≥2 secundaria a un trasplante alogénico previo. Los pacientes deben tener > 100 días desde el trasplante y no haber recibido terapia inmunosupresora durante > 30 días. Los corticosteroides tópicos para erupciones cutáneas menores (<5% del área de superficie corporal) son aceptables.
7. No se permite el trasplante alogénico, no relacionado o autólogo de células madre hematopoyéticas para las cohortes 1 a 4
8. Se acepta un trasplante de órgano sólido previo siempre que el paciente no esté bajo tratamiento inmunosupresor.
9. Cualquier terapia o tratamiento experimental para la AML dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Debe haberse recuperado a Grado ≤ 1 de cualquier toxicidad de Grado 2 a 4 del tratamiento anterior. El uso de hidroxiurea es aceptable y no excluye al paciente.
10. Infección activa no controlada que requiere tratamiento sistémico. Si la infección está controlada o se ha resuelto, se permiten antimicrobianos sistémicos de mantenimiento y/o profilácticos.
11. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
12. Se sabe que es positivo para el VIH, el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) o el virus de la hepatitis C (HCV)
13. Hipertensión no controlada, definida como presión arterial ≥ 140/90 mm Hg a pesar de la intervención médica máxima
14. Antecedentes de síndrome de QT largo congénito o torsades de pointes
15. Bradicardia patológica o bloqueo cardíaco (excluyendo bloqueo cardíaco de primer grado)
16. QTc basal prolongado, definido como intervalo QTcF (corrección de Fredericia) >480 mseg (incluidos sujetos con bloqueo de rama)
17. Antecedentes de arritmia ventricular (excluyendo PVC)
18. Cirugía mayor dentro de los 28 días previos al consentimiento informado
19. Angina de pecho inestable dentro de los 28 días
20. Infarto de miocardio y/o nueva elevación o depresión del ST o nueva onda Q en el ECG dentro de los 6 meses
21. Cualquier historial de accidente cerebrovascular
22. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática Clase III o mayor (clasificación funcional de la New York Heart Association)
23. En dosis completas de anticoagulación definida como warfarina destinada a elevar el INR a 2-3
24. Evento hemorrágico mayor dentro de los 28 días que requiere transfusión de concentrados de glóbulos rojos
25. Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
26. Evidencia clínica que sugiera compromiso del sistema nervioso central (SNC) con leucemia a menos que se haya realizado una punción lumbar para confirmar la ausencia de blastos leucémicos en el líquido cefalorraquídeo (LCR)
27. Infección fúngica, bacteriana, viral u otra sistémica no controlada (definida como la presentación de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento)
28. Cualquier herida abierta
29. Los sujetos embarazadas y lactantes están excluidos porque se desconocen los efectos de APVO436 en un feto o niño lactante.
30. Tratamiento con cualquier terapia contra el cáncer (estándar o de investigación) dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Además, los sujetos deben haberse recuperado completamente (NCI CTCAE Grado 1) de los efectos tóxicos clínicamente significativos de ese tratamiento. El uso de hidroxiurea en sujetos con enfermedad de proliferación rápida solo se permite durante el Ciclo 1. La hidroxiurea se permite antes de comenzar el estudio y se puede usar durante dos semanas después de la dosificación en el Ciclo 1 (p. ej., los días 1 a 14 con dosis de hidroxiurea)
31. Trastorno por uso de sustancias, psiquiátrico, cognitivo o cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, supondría un riesgo para la seguridad del paciente, puede comprometer la capacidad del paciente para comprender y cumplir con el protocolo o proporcionar consentimiento informado, o interferir con la evaluación del estudio, la participación en el estudio o el seguimiento
32. Cualquier dificultad para cumplir con los requisitos del protocolo que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda causar un problema de seguridad para el paciente.

33. Cualquier condición médica no controlada, que incluye pero no se limita a:

    1. Hipertensión no controlada
    2. angina inestable
    3. Arritmias clínicamente significativas no controladas con medicación
    4. Trastornos metabólicos no controlados como la hipercalcemia
34. Cualquier otra neoplasia maligna sistémica activa. Excepciones: cáncer de piel no melanoma no invasivo, carcinoma in situ, neoplasia intraepitelial cervical y cáncer de mama o de próstata bien controlado con terapia antihormonal
35. Cualquier trastorno autoinmune actual que requiera terapia inmunosupresora con más de una dosis de reemplazo de corticosteroides (es decir, > 10 mg/día de prednisona o equivalente)