Studio di APVO436 in pazienti con AML o MDS

Criteri di inclusione per la Parte 1: Fase di aumento della dose:

Tutti i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri prima della prima dose del farmaco in studio:

1. Consenso informato firmato. Il consenso deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Età ≥ 18 anni

3. AML o MDS confermati istologicamente:

   1. AML - AML recidivato o refrattario e rifiuta o non è un candidato per la chemioterapia intensiva (a causa di precedente fallimento o non ammissibile a causa di intolleranza prevista) o trapianto allogenico
   2. MDS - MDS recidivante o refrattaria con > 5% di blasti nel midollo o qualsiasi blasto nel sangue periferico. I pazienti devono aver fallito un precedente trattamento con un HMA (azacitidina, decitabina o altro agente HMA); il fallimento è definito come intolleranza all'HMA, mancanza di risposta (nessuna risposta completa da almeno 6 cicli) o malattia progressiva definita dall'IWG durante o dopo il trattamento con un HMA.
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2
5. Aspettativa di vita > 2 mesi secondo l'opinione dello sperimentatore
6. Globuli bianchi (WBC) ≤ 25.000 cellule/mm3 (può ricevere idrossiurea per ridurre il conto alla rovescia dei WBC prima e durante il primo ciclo di trattamento con il farmaco oggetto dello studio, se necessario)
7. Creatinina ≤ 2 × limite superiore della norma (ULN)
8. Parametri adeguati dei test epatici: bilirubina totale < 2,5 × ULN (se malattia correlata o secondaria alla malattia di Gilbert, quindi bilirubina totale < 3,5 mg/dL), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3 × ULN
9. Tempo di protrombina (PT) / rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 × ULN
10. I pazienti e i partner in età fertile devono essere disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e per 2 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. Una contraccezione adeguata significa meno dell'1% di possibilità di gravidanza che può verificarsi con l'uso corretto dei metodi.

Criteri di esclusione per la Parte 1: Fase di aumento della dose:

Un paziente non è idoneo all'arruolamento nello studio se presenta uno dei seguenti:

1. Qualsiasi malattia del SNC (cerebrale/meningea) correlata a un tumore maligno sottostante
2. Storia delle convulsioni
3. Leucemia promielocitica acuta
4. Precedente terapia anti-CD123 al di fuori di questo studio
5. Qualsiasi malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) clinicamente significativa secondaria a un precedente trapianto allogenico. I pazienti devono avere > 90 giorni dal trapianto e non essere stati sottoposti a terapia immunosoppressiva per > 30 giorni. I corticosteroidi topici per eruzioni cutanee minori (<5% della superficie corporea) sono accettabili. Un precedente trapianto di organi solidi è accettabile a condizione che il paziente non sia in terapia immunosoppressiva.
6. Qualsiasi terapia o trattamento sperimentale per MDS o AML entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio. Deve essersi ripreso al Grado ≤ 1 da qualsiasi tossicità di Grado da 2 a 4 dal trattamento precedente. L'uso di idrossiurea è accettabile e non esclude il paziente.
7. Infezione attiva e incontrollata che richiede una terapia sistemica. Se l'infezione è sotto controllo o si è risolta, sono consentiti antimicrobici sistemici di mantenimento e/o profilattici.
8. Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
9. Noto per essere positivo per l'HIV, l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) o il virus dell'epatite C (HCV)
10. Incinta o allattamento
11. Qualsiasi altra neoplasia sistemica attiva. Eccezioni: carcinoma cutaneo non melanoma non invasivo, carcinoma in situ, neoplasia intraepiteliale cervicale e carcinoma mammario o prostatico ben controllato con terapia anti-ormonale
12. Qualsiasi malattia autoimmune in corso che richieda una terapia immunosoppressiva
13. Richiede più di una dose sostitutiva di corticosteroidi (cioè > 10 mg/die di prednisone o equivalente)

14. Qualsiasi condizione medica incontrollata, incluso ma non limitato a:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica ≥ Classe III (classificazione funzionale della New York Heart Association)
    2. Ipertensione incontrollata
    3. Angina instabile
    4. Infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti
    5. Aritmie clinicamente significative non controllate da farmaci
    6. Disturbi metabolici incontrollati come l'ipercalcemia
15. Disturbo da uso di sostanze, psichiatrico, cognitivo o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del paziente, potrebbe compromettere la capacità del paziente di comprendere e rispettare il protocollo o fornire il consenso informato o interferire con la valutazione dello studio
16. Qualsiasi difficoltà nel rispettare i requisiti del protocollo che può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o può causare problemi di sicurezza per il paziente

Criteri di inclusione per la parte 2: fase di espansione della dose

Gli individui idonei a partecipare a questo studio devono soddisfare tutti i seguenti requisiti:

Tutti i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri prima della prima dose del farmaco in studio:

1. Consenso informato firmato. Il consenso deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Età: >18 anni
3. LMA istologicamente confermata: i soggetti devono avere LMA de novo (primaria) (qualsiasi classificazione dell'OMS 2016 esclusa la leucemia promielocitica acuta, l'AML con caratteristiche correlate alla mielodisplasia e l'AML secondaria correlata alla terapia (eccetto nella coorte 1 o nella coorte 2)
4. Coorte 1: pazienti affetti da LMA primaria o secondaria (età: >18 anni) in 1a o 2a ricaduta con ultima CR <1 anno o malattia primaria refrattaria; I pazienti con recidiva devono aver avuto una recidiva per un massimo di due volte dopo la terapia di induzione standard per LMA;
5. Coorte 2: pazienti con LMA primaria o secondaria a prognosi sfavorevole ma idonei che sono naïve al trattamento o in prima recidiva; i pazienti in recidiva devono aver avuto una sola recidiva dopo la terapia di induzione/consolidamento per LMA, cioè devono essere in prima recidiva
6. Coorte 3: pazienti con LMA primaria idonei con LMA a rischio intermedio o avverso FLT3-negativo (inclusi ma non limitati a: mutazioni TP53, RUNX1 e ASXL1 e/o citogenetica complessa) che sono naïve al trattamento o in prima recidiva con una durata di CR1< 1 anno
7. Coorte 3: i pazienti devono non essere in CR o essere in CR è MRD positivo (livello ≥01%) da MFC (Laboratorio centrale) post induzione/consolidamento per essere idonei ai trattamenti APVO436.
8. Coorte 4: MRD+ (a livello ≥0,1% mediante citometria a flusso multicolore-multiparametro [MFC] nel laboratorio centrale) pazienti con LMA di 1a remissione ad alto rischio
9. Coorte 4: i pazienti devono essere pazienti con LMA di nuova diagnosi in prima remissione che hanno raggiunto la loro prima remissione dopo chemioterapia standard con un regime di induzione standard con o senza consolidamento post-induzione.
10. Coorte 5: i pazienti devono essere pazienti con LMA che erano in prima recidiva e hanno raggiunto una seconda remissione dopo chemioterapia standard con un regime di induzione standard con o senza consolidamento post-induzione.
11. Coorti 1-5: se il paziente è stato trattato con un regime di induzione o consolidamento contenente citarabina, devono essere trascorsi almeno 21 giorni dall'ultima dose di citarabina per consentire la risoluzione degli effetti collaterali
12. Coorti 1-3: i pazienti devono avere una leucemia mieloide acuta CD123 positiva come confermato dalla citometria a flusso nel laboratorio centrale
13. Coorti 4 e 5: i pazienti archiviati nel midollo osseo o nei blasti leucemici del sangue periferico devono essere CD123 positivi - i risultati di laboratorio locali sono accettabili. Se le cellule sono disponibili, la positività deve essere confermata dal Laboratorio Centrale.
14. I pazienti con precedenti MDS non sono idonei
15. I pazienti con LMA MRD+ nella coorte 4 o nella coorte 5 devono essere in CR (CR/CRi) da non più di 6 mesi ed essere MRD+, come determinato dal laboratorio centrale di ematopatologia
16. I pazienti con LMA MRD+ nella coorte 4 o nella coorte 5 devono prima avere un campione di midollo osseo di screening valutabile confermato come MRD+ dal laboratorio centrale di ematopatologia
17. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2
18. Aspettativa di vita > 2 mesi secondo l'opinione dello sperimentatore
19. Creatinina ≤ 2 × limite superiore della norma (ULN)
20. Parametri adeguati dei test epatici: bilirubina totale < 2,5 × ULN (se malattia correlata o secondaria alla malattia di Gilbert, quindi bilirubina totale < 3,5 mg/dL), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3 × ULN
21. Tempo di protrombina (PT) / rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 × ULN

22. Le donne in età fertile (ovvero donne in pre-menopausa o non sterili chirurgicamente) possono partecipare, a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    1. Deve accettare di utilizzare metodi contraccettivi approvati dal medico (ad esempio, astinenza, dispositivo intrauterino, contraccettivo orale, dispositivo a doppia barriera) durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di APVO436; E
    2. Deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in questo studio.
23. I maschi con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi approvati dal medico (ad es. astinenza, preservativi, vasectomia) durante lo studio e devono evitare di concepire bambini per 3 mesi dopo l'ultima dose di APVO436

Criteri di esclusione per la Parte 2: Fase di espansione della dose

I soggetti con una delle seguenti caratteristiche non saranno idonei per la partecipazione allo studio:

1. Leucemia promielocitica acuta (LPA) con traslocazione t(15;17).
2. Conta assoluta dei mieloblasti nel sangue periferico superiore a 20.000/mm3 - può ricevere idrossiurea per ridurre e controllare il conto alla rovescia dei mieloblasti prima e durante la prima settimana del primo ciclo di trattamento con il farmaco oggetto dello studio, se necessario, se ritenuto necessario dal punto di vista medico e appropriato dal medico curante
3. Saranno esclusi i pazienti con coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da AML. Non è necessario eseguire una puntura lombare a meno che non vi sia il sospetto clinico di coinvolgimento del SNC secondo il giudizio dello sperimentatore. La terapia concomitante per la profilassi del SNC o la continuazione della terapia per la LMA controllata del SNC è consentita con l'approvazione dello sponsor.
4. Storia delle convulsioni
5. Precedente terapia anti-CD123 con APVO436; è consentita una precedente terapia anti-CD123 con anticorpi bispecifici, proteine ​​di fusione ricombinanti o coniugati anticorpo-farmaco.
6. Il precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche, non correlate o autologhe è consentito solo nella Coorte 5. Il trapianto deve essere stato eseguito più di 100 giorni prima della data di somministrazione in questo studio senza alcuna malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) di grado ≥2 secondaria a un precedente trapianto allogenico. I pazienti devono avere > 100 giorni dal trapianto e non essere stati sottoposti a terapia immunosoppressiva per > 30 giorni. I corticosteroidi topici per eruzioni cutanee minori (<5% della superficie corporea) sono accettabili.
7. Il precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche, non correlate o autologhe non è consentito per le coorti da 1 a 4
8. Un precedente trapianto di organi solidi è accettabile a condizione che il paziente non sia in terapia immunosoppressiva.
9. Qualsiasi terapia o trattamento sperimentale per l'AML entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Deve essersi ripreso al Grado ≤ 1 da qualsiasi tossicità di Grado da 2 a 4 dal trattamento precedente. L'uso di idrossiurea è accettabile e non esclude il paziente.
10. Infezione attiva e incontrollata che richiede una terapia sistemica. Se l'infezione è sotto controllo o si è risolta, sono consentiti antimicrobici sistemici di mantenimento e/o profilattici.
11. Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
12. Noto per essere positivo per l'HIV, l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) o il virus dell'epatite C (HCV)
13. Ipertensione incontrollata, definita come pressione arteriosa ≥ 140/90 mm Hg nonostante il massimo intervento medico
14. Storia di sindrome del QT lungo congenita o torsioni di punta
15. Bradicardia patologica o blocco cardiaco (escluso blocco cardiaco di primo grado)
16. QTc al basale prolungato, definito come intervallo QTcF (correzione di Fredericia) >480 msec (compresi i soggetti con blocco di branca)
17. Anamnesi di aritmia ventricolare (escluse le PVC)
18. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima del consenso informato
19. Angina pectoris instabile entro 28 giorni
20. Infarto del miocardio e/o nuovo sopraslivellamento o sottoslivellamento del tratto ST o nuova onda Q all'ECG entro 6 mesi
21. Qualsiasi storia di ictus
22. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica Classe III o superiore (classificazione funzionale della New York Heart Association)
23. Su anticoagulante a dose piena definito come warfarin destinato ad aumentare l'INR a 2-3
24. Evento emorragico maggiore entro 28 giorni che richiede trasfusione di globuli rossi concentrati
25. Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
26. Evidenza clinica suggestiva di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) con leucemia a meno che non sia stata eseguita una puntura lombare per confermare l'assenza di blasti leucemici nel liquido cerebrospinale (CSF)
27. Infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata (definita come presenza di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento, nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti)
28. Qualsiasi ferita aperta
29. I soggetti in gravidanza e in allattamento sono esclusi perché gli effetti di APVO436 su un feto o su un bambino che allatta non sono noti
30. Trattamento con qualsiasi terapia antitumorale (standard o sperimentale) nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio. Inoltre, i soggetti devono essersi completamente ripresi (grado 1 NCI CTCAE) dagli effetti tossici clinicamente significativi di tale trattamento. L'uso di idrossiurea in soggetti con malattia in rapida proliferazione è consentito solo durante il Ciclo 1. L'idrossiurea è consentita prima dell'inizio dello studio e può essere utilizzata per due settimane dopo la somministrazione nel Ciclo 1 (ad es., Giorni 1-14 dosati con idrossiurea)
31. Disturbo da uso di sostanze, psichiatrico, cognitivo o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del paziente, potrebbe compromettere la capacità del paziente di comprendere e rispettare il protocollo o fornire il consenso informato o interferire con la valutazione dello studio, la partecipazione allo studio o il follow-up
32. Qualsiasi difficoltà nel rispettare i requisiti del protocollo che può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o può causare problemi di sicurezza per il paziente

33. Qualsiasi condizione medica incontrollata, incluso ma non limitato a:

    1. Ipertensione incontrollata
    2. Angina instabile
    3. Aritmie clinicamente significative non controllate da farmaci
    4. Disturbi metabolici incontrollati come l'ipercalcemia
34. Qualsiasi altra neoplasia sistemica attiva. Eccezioni: carcinoma cutaneo non melanoma non invasivo, carcinoma in situ, neoplasia intraepiteliale cervicale e carcinoma mammario o prostatico ben controllato con terapia anti-ormonale
35. Qualsiasi malattia autoimmune in corso che richieda una terapia immunosoppressiva con più di una dose sostitutiva di corticosteroidi (cioè > 10 mg/die di prednisone o equivalente)