Темозоломид или селуметиниб в лечении пациентов с метастатической меланомой глаза

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь метастатическую гистологически или цитологически подтвержденную увеальную меланому; если гистологическое или цитологическое подтверждение первичной меланомы недоступно, подтверждение первичного диагноза увеальной меланомы лечащим исследователем может быть получено клинически в соответствии со стандартной практикой для увеальной меланомы; патологическое подтверждение диагноза будет выполнено в Мемориальном онкологическом центре Слоана-Кеттеринга (MSKCC) или в участвующем учреждении.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо записать), >= 20 мм с помощью обычных методов или >= 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии (КТ). сканирование
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (не требуется переливание крови в течение последних 2 недель)
• Общий билирубин = < 1,5 раза выше верхней границы нормы; примечание: пациенты с гипербилирубинемией, клинически согласующейся с наследственным нарушением метаболизма билирубина (например, синдромом Жильбера), могут иметь право на участие в исследовании по усмотрению лечащего врача и/или главного исследователя.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 раза выше верхней границы нормы для пациентов без сопутствующих метастазов в печень
• АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) = < 5 X ВГН учреждения для пациентов с одновременными метастазами в печень
• Креатинин = < 1,5 мг/дл
• Статус опухоли Gnaq и Gna11 должен быть определен у всех пациентов с использованием анализа, одобренного Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA); если первоначальное CLIA-тестирование проводится локально, пациенты должны дать согласие на предоставление опухолевого блока или неокрашенных предметных стекол в MSKCC для центральной проверки статуса Gnaq и Gna11; этот центральный обзор может быть выполнен ретроспективно и не задержит лечение пациента в ходе исследования.
• Пациенты должны согласиться предоставить все визуализирующие исследования для центрального рентгенологического обзора; этот центральный рентгенологический обзор может быть выполнен ретроспективно и не будет использоваться для принятия решений в отношении пациентов, участвующих в исследовании.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

• Право на зачисление в каждую когорту зависит от статуса опухоли Gnaq/Gna11 и предшествующей терапии следующим образом:

  • Когорта 1: без TMZ или DTIC в анамнезе; мутантный статус Gnaq/Gna11
  • Когорта 2: без TMZ или DTIC в анамнезе; статус Gnaq/Gna11 дикого типа
  • Когорта 3: ранее получали TMZ или DTIC; статус мутантного или дикого типа Gnaq/Gna11
• Необходимо приложить все усилия, чтобы избежать назначения препаратов, которые являются ингибиторами или индукторами цитохрома P450 1A2 (CYP1A2) и CYP3A4.

Критерий исключения:

• Пациенты могли иметь любое количество предшествующих терапий, но не могли ранее лечиться ингибитором митоген-активируемой протеинкиназы (MEK); с момента введения последней дозы системной терапии должно пройти не менее 3 недель; должно пройти не менее 6 недель, если последняя схема лечения включала кармустин (BCNU), митомицин С или антитело против CTLA4; по мнению лечащего исследователя, пациенты должны иметь прогрессирование заболевания на предшествующей терапии.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с активными или нелечеными метастазами в головной мозг; пролеченные метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение не менее 2 месяцев
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава TMZ, DTIC или AZD6244.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или кровотечение, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, нестабильную сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится AZD6244
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность до въезда; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; обратите внимание, что производитель AZD6244 рекомендует использовать адекватную контрацепцию для пациентов мужского пола в течение 16 недель после последней дозы из-за жизненного цикла сперматозоидов.
• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят; пациенты с компенсированным ВИЧ, с адекватным количеством Т-клеток кластера дифференцировки (CD)4+ и не нуждающиеся в антиретровирусных препаратах, будут разрешены
• Пациенты, принимающие добавки витамина Е во время исследования
• Отсутствие сопутствующей противораковой химиотерапии или других системных препаратов; паллиативная лучевая терапия будет разрешена, если пациент соответствует всем остальным критериям приемлемости
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания (напр. воспалительное заболевание кишечника) или обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию
• Пациенты со скорректированным интервалом QT (QTc) > 450 мс или другими факторами, повышающими риск удлинения интервала QTc или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT), включая сердечную недостаточность, соответствующую критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации NYHA) определения класса III и IV исключены
• Необходимо приложить все усилия, чтобы избежать одновременного использования лекарств, которые могут удлинять интервал QTc при приеме AZD6244; если пациент не может прекратить прием лекарств, удлиняющих интервал QTc, при приеме AZD6244, следует проводить тщательный мониторинг сердечной деятельности.