Temozolomid vagy szelumetinib áttétes szemmelanómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek metasztatikus szövettani vagy citológiailag igazolt uvealis melanomával kell rendelkezniük; ha az elsődleges szövettani vagy citológiai megerősítés nem áll rendelkezésre, az uvealis melanoma elsődleges diagnózisának a kezelő vizsgáló általi megerősítése klinikailag megszerezhető, az uvealis melanoma szokásos gyakorlatának megfelelően; a diagnózis kóros megerősítését a Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerben (MSKCC) vagy a résztvevő helyszínen végzik el.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet legalább egy olyan elváltozásként határoznak meg, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb átmérőt rögzíteni kell) hagyományos technikákkal >= 20 mm-rel vagy spirális komputertomográfiával (CT) >= 10 mm-rel. letapogatás
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (nem igényel transzfúziót az elmúlt 2 hétben)
• Összes bilirubin = a normálérték felső határának 1,5-szerese; Megjegyzés: a bilirubin metabolizmus öröklött rendellenességével (pl. Gilbert-szindróma) klinikailag összefüggő hiperbilirubinémiában szenvedő betegek a kezelőorvos és/vagy a vizsgálatvezető döntése alapján jogosultak a kezelésre.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = a normálérték felső határának 2,5-szerese az egyidejű májmetasztázisok nélküli betegeknél
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) = az intézményi ULN 5-szöröse az egyidejű májmetasztázisokkal rendelkező betegeknél
• Kreatinin = < 1,5 mg/dl
• A tumor Gnaq és Gna11 státuszt minden betegnél meg kell határozni a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által jóváhagyott vizsgálattal; ha a kezdeti CLIA-tesztet helyben végzik el, a betegeknek bele kell egyezniük, hogy tumorblokkot vagy festetlen tárgylemezeket adjanak át az MSKCC-nek a Gnaq és Gna11 állapot központi felülvizsgálata céljából; ezt a központi áttekintést visszamenőleg is el lehet végezni, és ez nem késlelteti a betegek kezelését a vizsgálat során
• A betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy minden képalkotó vizsgálatot benyújtanak a központi radiológiai felülvizsgálathoz; ezt a központi radiológiai áttekintést visszamenőlegesen is el lehet végezni, és nem használják fel a vizsgálat alatt álló betegek döntéshozatalára
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

• Az egyes kohorszokba való felvételre való jogosultság a tumor Gnaq/Gna11 státuszától és a korábbi kezeléstől függ, az alábbiak szerint:

  • 1. kohorsz: nincs előzetes TMZ vagy DTIC; mutáns Gnaq/Gna11 állapot
  • 2. kohorsz: nincs előzetes TMZ vagy DTIC; vad típusú Gnaq/Gna11 állapot
  • 3. kohorsz: korábban kapott TMZ vagy DTIC; mutáns vagy vad típusú Gnaq/Gna11 állapot
• Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy elkerüljük a citokróm P450 1A2 (CYP1A2) és CYP3A4 inhibitorai vagy induktorai.

Kizárási kritériumok:

• A betegek tetszőleges számú korábbi terápiában részesülhettek, de korábban nem kezelték mitogén-aktivált protein-kináz-kináz (MEK) gátlóval; legalább 3 hétnek el kell telnie a szisztémás terápia utolsó adagja óta; legalább 6 hétnek el kell telnie, ha az utolsó adag karmusztint (BCNU), mitomicin C-t vagy anti-CTLA4 antitestet tartalmazott; a kezelő vizsgáló véleménye szerint a betegeknek a betegség progresszióját kell tapasztalniuk a korábbi kezelés során
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert
• Aktív vagy kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező betegek; a kezelt agyi metasztázisoknak legalább 2 hónapig stabilnak kell lenniük
• A TMZ-hez, DTIC-hez vagy AZD6244-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést vagy vérzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, instabil szívritmuszavart vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát AZD6244-el kezelik
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; a fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a beutazás előtt; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; Kérjük, vegye figyelembe, hogy az AZD6244 gyártója a spermium életciklusa miatt megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását javasolja férfi betegeknek az utolsó adag után 16 hétig.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő, ismerten humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem támogathatók; kompenzált HIV-fertőzött, megfelelő differenciálódási (CD)4+ T-sejtszámmal rendelkező és antiretrovirális gyógyszeres kezelést nem igénylő betegek is megengedettek.
• A vizsgálat alatt E-vitamin-kiegészítőket szedő betegek
• Nincs egyidejűleg rákellenes kemoterápia vagy más szisztémás gyógyszer; palliatív sugárterápia engedélyezett mindaddig, amíg a beteg megfelel az összes többi alkalmassági feltételnek
• Tűzálló hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek (pl. gyulladásos bélbetegség), vagy jelentős bélreszekció, amely kizárná a megfelelő felszívódást
• Betegek, akiknél a korrigált QT (QTc) intervallum > 450 ms, vagy olyan egyéb tényezők, amelyek növelik a QTc-megnyúlás vagy az aritmiás események kockázatát (pl. szívelégtelenség, hipokalémia, a családban előfordult hosszú QT-szakasz szindróma), beleértve a szívelégtelenséget, amely megfelel a New York Heart Association NYHA) III. és IV. osztályú meghatározások kizártak
• Mindent meg kell tenni annak elkerülésére, hogy az AZD6244-kezelés során olyan gyógyszert alkalmazzanak, amely meghosszabbíthatja a QTc-intervallumot; ha a beteg nem tudja abbahagyni a QTc-intervallumot meghosszabbító gyógyszerek szedését az AZD6244 kezelés alatt, szoros szívműködést kell monitorozni.