Temozolomida ou Selumetinib no Tratamento de Pacientes com Melanoma Metastático do Olho

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter melanoma uveal metastático confirmado histologicamente ou citologicamente; se a confirmação histológica ou citológica do primário não estiver disponível, a confirmação do diagnóstico primário de melanoma uveal pelo investigador responsável pelo tratamento pode ser obtida clinicamente, de acordo com a prática padrão para melanoma uveal; a confirmação patológica do diagnóstico será realizada no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) ou em um local participante
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral Varredura
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (sem necessidade de transfusões nas últimas 2 semanas)
• Bilirrubina total =< 1,5 vezes o limite superior do normal; nota: pacientes com hiperbilirrubinemia clinicamente consistente com um distúrbio hereditário do metabolismo da bilirrubina (por exemplo, síndrome de Gilbert) serão elegíveis a critério do médico assistente e/ou do investigador principal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 vezes o limite superior do normal para pacientes sem metástases hepáticas concomitantes
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 5 X LSN institucional para pacientes com metástases hepáticas concomitantes
• Creatinina = < 1,5 mg/dL
• O status de tumor Gnaq e Gna11 deve ser determinado em todos os pacientes usando um ensaio aprovado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA); se o teste CLIA inicial for realizado localmente, os pacientes devem consentir em fornecer um bloco tumoral ou lâminas não coradas ao MSKCC para revisão central do status Gnaq e Gna11; esta revisão central pode ser realizada retrospectivamente e não atrasará o tratamento do paciente no estudo
• Os pacientes devem concordar em fornecer todos os estudos de imagem para revisão radiológica central; esta revisão radiológica central pode ser realizada retrospectivamente e não será utilizada para tomada de decisão para pacientes em estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

• A elegibilidade para inscrição em cada coorte depende do status do tumor Gnaq/Gna11 e da terapia anterior, como segue:

  • Coorte 1: sem TMZ ou DTIC anteriores; estado mutante Gnaq/Gna11
  • Coorte 2: sem TMZ ou DTIC anteriores; status de Gnaq/Gna11 de tipo selvagem
  • Coorte 3: recebeu TMZ ou DTIC prévio; status Gnaq/Gna11 mutante ou tipo selvagem
• Todo esforço deve ser feito para evitar a administração de medicamentos que sejam inibidores ou indutores do citocromo P450 1A2 (CYP1A2) e CYP3A4

Critério de exclusão:

• Os pacientes podem ter feito várias terapias anteriores, mas não podem ter sido previamente tratados com um inibidor de proteína quinase quinase (MEK) ativado por mitógeno; pelo menos 3 semanas devem ter decorrido desde a última dose da terapia sistêmica; pelo menos 6 semanas devem ter se passado se o último esquema incluiu carmustina (BCNU), mitomicina C ou um anticorpo anti-CTLA4; os pacientes devem ter experimentado progressão da doença em sua terapia anterior na opinião do investigador responsável
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais ativas ou não tratadas; as metástases cerebrais tratadas devem estar estáveis ​​por pelo menos 2 meses
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a TMZ ou DTIC ou AZD6244
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção ou sangramento contínuo ou ativo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca instável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AZD6244
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes da entrada; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente; observe que o fabricante do AZD6244 recomenda que a contracepção adequada para pacientes do sexo masculino seja usada por 16 semanas após a última dose devido ao ciclo de vida do esperma
• Pacientes conhecidos com vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis; pacientes com HIV compensado, com contagens adequadas de células T do grupo de diferenciação (CD)4+ e que não requerem medicação antirretroviral serão permitidos
• Pacientes tomando suplementos de vitamina E durante o estudo
• Sem quimioterapia anticancerígena concomitante ou outras drogas sistêmicas; radioterapia paliativa será permitida desde que o paciente atenda a todos os outros critérios de elegibilidade
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas (p. doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada
• Pacientes com intervalo QT (QTc) corrigido > 450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QTc ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do intervalo QT longo), incluindo insuficiência cardíaca que atende à New York Heart Association ( NYHA) definições de classe III e IV são excluídas
• Todo esforço deve ser feito para evitar o uso concomitante de medicação que possa prolongar o intervalo QTc durante o tratamento com AZD6244; se o paciente não puder descontinuar os medicamentos que prolongam o intervalo QTc enquanto estiver recebendo AZD6244, deve ser realizado monitoramento cardíaco rigoroso