Temozolomid nebo selumetinib v léčbě pacientů s metastatickým melanomem oka

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít metastatický histologicky nebo cytologicky potvrzený uveální melanom; není-li k dispozici histologické nebo cytologické potvrzení primární diagnózy, lze klinicky získat potvrzení primární diagnózy uveálního melanomu ošetřujícím zkoušejícím podle standardní praxe pro uveální melanom; patologické potvrzení diagnózy bude provedeno v Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) nebo na zúčastněném místě
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm pomocí spirální počítačové tomografie (CT) skenovat
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (nevyžaduje transfuze během posledních 2 týdnů)
• Celkový bilirubin =< 1,5násobek horní hranice normy; poznámka: pacienti s hyperbilirubinémií klinicky konzistentní s dědičnou poruchou metabolismu bilirubinu (např. Gilbertův syndrom) budou způsobilí podle uvážení ošetřujícího lékaře a/nebo hlavního zkoušejícího
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5násobek horní hranice normy pro pacienty bez souběžných jaterních metastáz
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) = < 5x institucionální ULN pro pacienty se souběžnými jaterními metastázami
• Kreatinin = < 1,5 mg/dl
• Stav nádoru Gnaq a Gna11 musí být stanoven u všech pacientů pomocí testu schváleného zákonem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA); pokud je počáteční testování CLIA prováděno lokálně, pacienti musí souhlasit s poskytnutím nádorového bloku nebo neobarvených sklíček MSKCC pro centrální kontrolu stavu Gnaq a Gna11; toto centrální hodnocení může být provedeno retrospektivně a nezdrží léčbu pacienta ve studii
• Pacienti musí souhlasit s poskytnutím všech zobrazovacích studií pro centrální radiologickou kontrolu; tento centrální radiologický přehled může být proveden retrospektivně a nebude použit pro rozhodování pacientů o studii
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

• Způsobilost pro zařazení do každé kohorty závisí na stavu nádoru Gnaq/Gna11 a předchozí terapii následovně:

  • kohorta 1: bez předchozího TMZ nebo DTIC; mutantní stav Gnaq/Gna11
  • kohorta 2: bez předchozího TMZ nebo DTIC; stav divokého typu Gnaq/Gna11
  • kohorta 3: obdržela předchozí TMZ nebo DTIC; mutantní nebo standardní Gnaq/Gna11 status
• Je třeba vynaložit veškeré úsilí, aby se zabránilo podávání léků, které jsou inhibitory nebo induktory cytochromu P450 1A2 (CYP1A2) a CYP3A4

Kritéria vyloučení:

• Pacienti mohli mít jakýkoli počet předchozích terapií, ale nemohli být dříve léčeni inhibitorem mitogenem aktivované proteinkinázy (MEK); od poslední dávky systémové terapie musí uplynout alespoň 3 týdny; musí uplynout alespoň 6 týdnů, pokud poslední režim zahrnoval karmustin (BCNU), mitomycin C nebo protilátku anti-CTLA4; podle názoru ošetřujícího zkoušejícího museli pacienti po předchozí léčbě zaznamenat progresi onemocnění
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti s aktivními nebo neléčenými metastázami v mozku; léčené mozkové metastázy musí být stabilní po dobu alespoň 2 měsíců
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako TMZ nebo DTIC nebo AZD6244
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce nebo krvácení, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nestabilní srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AZD6244
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem negativní těhotenský test; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; prosím vezměte na vědomí, že výrobce AZD6244 doporučuje, aby se adekvátní antikoncepce pro pacienty mužského pohlaví používala po dobu 16 týdnů po poslední dávce kvůli životnímu cyklu spermií
• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivní na kombinovanou antiretrovirovou terapii nejsou způsobilí; budou povoleni pacienti s kompenzovaným HIV, s adekvátním počtem diferenciačních (CD)4+ T-buněk, kteří nevyžadují antiretrovirovou medikaci
• Pacienti užívající doplňky vitaminu E během studie
• Žádná souběžná protinádorová chemoterapie nebo jiná systémová léčiva; paliativní radiační terapie bude povolena, pokud pacient splňuje všechna ostatní kritéria způsobilosti
• Refrakterní nevolnost a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významnou resekci střeva, která by zabránila adekvátní absorpci
• Pacienti s korigovaným QT (QTc) intervalem > 450 ms nebo jinými faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu), včetně srdečního selhání, které vyhovuje New York Heart Association ( NYHA) definice třídy III a IV jsou vyloučeny
• Při podávání AZD6244 je třeba vynaložit veškeré úsilí, aby se zabránilo použití souběžné medikace, která může prodloužit QTc interval; pokud pacient nemůže vysadit léky, které prodlužují QTc interval během užívání AZD6244, je třeba provést pečlivé monitorování srdce