Temozolomid eller Selumetinib til behandling af patienter med metastatisk melanom i øjet

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have metastatisk histologisk eller cytologisk bekræftet uveal melanom; hvis histologisk eller cytologisk bekræftelse af det primære ikke er tilgængeligt, kan bekræftelse af den primære diagnose af uveal melanom af den behandlende investigator opnås klinisk i henhold til standardpraksis for uveal melanom; patologisk bekræftelse af diagnosen vil blive udført på Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) eller på et deltagende sted
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiralcomputertomografi (CT) Scan
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (kræver ikke transfusioner inden for de seneste 2 uger)
• Total bilirubin =< 1,5 gange øvre normalgrænse; bemærk: Patienter med hyperbilirubinæmi, der er klinisk i overensstemmelse med en arvelig forstyrrelse af bilirubinmetabolisme (f.eks. Gilberts syndrom) vil være berettiget efter den behandlende læges og/eller den primære investigators skøn.
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 gange øvre normalgrænse for patienter uden samtidige levermetastaser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 5 X institutionel ULN for patienter med samtidige levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL
• Tumor Gnaq og Gna11 status skal bestemmes på alle patienter ved hjælp af en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) godkendt assay; hvis den indledende CLIA-test udføres lokalt, skal patienterne give samtykke til at levere en tumorblok eller ufarvede objektglas til MSKCC til central gennemgang af Gnaq- og Gna11-status; denne centrale gennemgang kan udføres retrospektivt og vil ikke forsinke patientbehandlingen på undersøgelsen
• Patienter skal acceptere at levere alle billeddiagnostiske undersøgelser til central radiologisk gennemgang; denne centrale radiologiske gennemgang kan udføres retrospektivt og vil ikke blive brugt til beslutningstagning for patienter i undersøgelsen
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

• Berettigelse til optagelse i hver kohorte afhænger af tumor Gnaq/Gna11-status og tidligere behandling som følger:

  • Kohorte 1: ingen tidligere TMZ eller DTIC; mutant Gnaq/Gna11 status
  • Kohorte 2: ingen tidligere TMZ eller DTIC; vildtype Gnaq/Gna11 status
  • Kohorte 3: modtog tidligere TMZ eller DTIC; mutant eller vildtype Gnaq/Gna11 status
• Der skal gøres alt for at undgå administration af lægemidler, der hæmmer eller inducerer cytokrom P450 1A2 (CYP1A2) og CYP3A4

Ekskluderingskriterier:

• Patienter kan have haft et hvilket som helst antal tidligere terapier, men kan ikke tidligere være blevet behandlet med en mitogenaktiveret proteinkinasekinase (MEK)-hæmmer; der skal være gået mindst 3 uger siden sidste dosis af systemisk terapi; der skal være gået mindst 6 uger, hvis den sidste behandling omfattede carmustin (BCNU), mitomycin C eller et anti-CTLA4-antistof; Patienter skal have oplevet sygdomsprogression på deres tidligere behandling efter den behandlende investigator
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Patienter med aktive eller ubehandlede hjernemetastaser; behandlede hjernemetastaser skal have været stabile i mindst 2 måneder
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som TMZ eller DTIC eller AZD6244
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller blødning, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ustabil hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med AZD6244
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest før indrejse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; Bemærk venligst, at AZD6244-producenten anbefaler, at passende prævention til mandlige patienter bør anvendes i 16 uger efter sidste dosis på grund af sædens livscyklus
• Kendte humane immundefektvirus (HIV)-positive patienter på antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede; Patienter med kompenseret HIV, med tilstrækkeligt cluster of differentiation (CD)4+ T-celletal, og som ikke har behov for antiretroviral medicin, vil blive tilladt
• Patienter, der tager vitamin E-tilskud under undersøgelse
• Ingen samtidig anti-cancer kemoterapi eller andre systemiske lægemidler; palliativ strålebehandling vil være tilladt, så længe patienten opfylder alle andre berettigelseskriterier
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske mave-tarmsygdomme (f. inflammatorisk tarmsygdom) eller betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption
• Patienter med korrigeret QT (QTc)-interval > 450 msek eller andre faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom) inklusive hjertesvigt, der opfylder New York Heart Association ( NYHA) klasse III og IV definitioner er udelukket
• Der skal gøres alt for at undgå brug af samtidig medicin, der kan forlænge QTc-intervallet, mens du får AZD6244; hvis patienten ikke kan seponere medicin, der forlænger QTc-intervallet, mens han får AZD6244, bør der udføres tæt hjerteovervågning