Эрлотиниб и довитиниб фазы 1 (TKI258) при прогрессирующем немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный метастатический немелкоклеточный рак легкого
• Одно или несколько первичных или метастатических поражений, поддающихся измерению по крайней мере в одном измерении с помощью модифицированных критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) (v1.1) в течение 4 недель до начала исследования.
• Пациенты, у которых какое-либо количество предшествующих терапий оказалось неэффективным, в том числе те, кто ранее лечился эрлотинибом.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 2 месяцев
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1,5 x 10^9/л (>= 1500/мм^3)
• Тромбоциты (PLT) >= 100 000/мм^3
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН (независимо от наличия метастазов в печени на исходном уровне)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT)/глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) в сыворотке = < 3,0 x ULN (независимо от наличия метастазов в печени на исходном уровне)
• Способность понимать и готовность дать устное и письменное информированное согласие
• Пациенты - как мужчины, так и женщины - с репродуктивным потенциалом (т.е. в период менопаузы менее 1 года и без хирургической стерилизации) должны применять эффективные меры контрацепции на протяжении всего исследования; женщины детородного возраста должны предоставить отрицательный тест на беременность (сыворотка или моча) в течение 14 дней до регистрации

Критерий исключения:

• Пациенты, получившие последнее введение химиотерапии или иммунотерапии =< временные рамки, указанные ниже, после окончания цикла последнего лечения, до начала приема исследуемого препарата, или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии:

  • Пациенты, получившие последний курс химиотерапии/иммунотерапии по ежедневному графику =< 7 дней до начала приема исследуемого препарата
  • Пациенты, получившие последний курс химиотерапии/иммунотерапии по еженедельному графику =< 2 недель до начала приема исследуемого препарата
  • Пациенты, получившие последний курс химиотерапии/иммунотерапии по 2-недельному графику =< 3 недель до начала приема исследуемого препарата
  • Пациенты, получившие последний курс химиотерапии/иммунотерапии по 3-недельному графику =< 4 недель до начала приема исследуемого препарата
  • Пациенты, получившие последний курс химиотерапии/иммунотерапии по 4-недельному графику =< 5 недель до начала приема исследуемого препарата
  • Пациенты, получившие последнее введение нитромочевины, митомицина-С =< 6 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
• Пациенты, получившие лучевую терапию широкого поля (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций-89) =< 4 недель или ограниченное поле радиации для паллиативного лечения =< 2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию =< 4 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.

• Если в анамнезе был другой первичный рак, субъект будет иметь право на участие, только если у него или у него есть:

  • Хирургически удаленный немеланоматозный рак кожи, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома
  • Терапевтически леченная карцинома шейки матки in situ
  • Другая первичная солидная опухоль, подвергшаяся радикальному лечению, при отсутствии известного активного заболевания и отсутствии лечения в течение последних 3 лет
• Субъекты с известным хроническим или активным гепатитом В или С с нарушением функции печени (не подходит, если АСТ и АЛТ > 2,5 x ВГН)
• Наличие в анамнезе любого медицинского или психического состояния или лабораторных отклонений, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риски, связанные с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать проведению исследования или интерпретации результатов исследования.
• Пациенты, которые продолжают курить (учитывая, что курение снижает уровень эрлотиниба в сыворотке крови)
• Субъект женского пола, кормящий грудью или имеющий положительный сывороточный тест на беременность за 72 часа до включения в исследование.

• Любое из следующих одновременных тяжелых и / или неконтролируемых заболеваний в течение 6 месяцев после включения, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании:

  • Нестабильная стенокардия
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) >= 160 мм рт.ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) >= 100 мм рт.ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них; начало или коррекция антигипертензивных препаратов разрешены до включения в исследование
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), оцениваемая по 2-D эхокардиограмме (ЭХО) < 50 % или нижняя граница нормы (в зависимости от того, что выше) или сканирование с множественным стробированием (MUGA) < 45 % или нижняя граница нормы (в зависимости от того, что выше)
  • Инфаркт миокарда
  • Серьезная неконтролируемая желудочковая аритмия
  • Клинически значимая брадикардия в покое
  • Неконтролируемый диабет
  • Транзиторное ишемическое присоединение (ТИА)
  • Нарушение мозгового кровообращения (ЦВС)
  • Легочная эмболия (ТЭЛА)
  • Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию довитиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
  • Серьезная активная или неконтролируемая инфекция
  • Интерстициальная пневмония или обширный и симптоматический интерстициальный фиброз легких
  • Хроническая болезнь почек
  • Цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит
• Пациенты, которые в настоящее время получают антикоагулянтную терапию терапевтическими дозами варфарина или эноксапарина.
• Женщины детородного возраста, которые биологически способны к зачатию, не используя две формы высокоэффективной контрацепции; высокоэффективная контрацепция (например, мужской презерватив со спермицидом, диафрагма со спермицидом, внутриматочная спираль) должны использоваться представителями обоих полов во время исследования и должны продолжаться в течение 8 недель после окончания исследуемого лечения; на пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования; женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд (например, у которых были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд), должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность = < 14 дней до начала исследуемого лечения
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол
• Может существовать опасность причинения вреда участникам исследования из-за сопутствующей патологии вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или лекарственного взаимодействия.