厄洛替尼和多韦替尼 (TKI258) 治疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的 1 期临床试验

纳入标准：

• 经组织学证实的转移性非小细胞肺癌
• 在进入研究前 4 周内，通过修改后的实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准 (v1.1) 在至少一个维度上可测量一个或多个原发性或转移性病变
• 既往治疗失败的患者，包括之前接受过厄洛替尼治疗的患者
• 预期寿命> 2个月
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-2
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L (>= 1500/mm^3)
• 血小板 (PLT) >= 100,000/mm^3
• 血红蛋白 (Hgb) >= 9 g/dL
• 血清肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 血清胆红素 =< 1.5 x ULN（无论基线时是否存在肝转移）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) =< 3.0 x ULN（无论基线时是否存在肝转移）
• 理解能力和提供口头和书面知情同意的意愿
• 患者 - 男性和女性 - 具有生殖潜力（即 绝经少于 1 年且未手术绝育）必须在整个研究过程中采取有效的避孕措施；育龄妇女必须在注册前 14 天内提供阴性妊娠试验（血清或尿液）

排除标准：

• 已接受最后一次化疗或免疫治疗的患者 =< 在最后一次治疗周期结束后、开始研究药物之前定义的时间范围，或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者：

  • 在开始研究药物前 =< 7 天的每日计划中接受最后一次化疗/免疫治疗的患者
  • 每周接受最后一次化疗/免疫治疗的患者 =< 开始研究药物前 2 周
  • 在开始研究药物前接受最后一次化疗/免疫治疗的患者每两周一次 =< 3 周
  • 在开始研究药物之前以 3 周的时间表接受最后一次化疗/免疫治疗的患者 =< 4 周
  • 在开始研究药物前 4 周的时间表中接受最后一次化疗/免疫治疗的患者 =< 5 周
  • 在开始研究药物之前接受过最后一次亚硝基脲、丝裂霉素 C =< 6 周给药的患者，或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
• 接受宽视野放疗（包括治疗性放射性同位素，如锶 89）=< 4 周或有限视野放疗的患者在开始研究药物前 =< 2 周或尚未从此类治疗的副作用中恢复
• 在开始研究药物之前接受过大手术 =< 4 周或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者

• 如果有其他原发性癌症的病史，受试者只有在她或他有以下情况时才有资格：

  • 治愈性切除的非黑色素瘤皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌
  • 原位宫颈癌的根治性治疗
  • 其他原发性实体瘤已治愈，没有已知的活动性疾病存在，并且在过去 3 年内未进行过治疗
• 已知患有慢性或活动性乙型或丙型肝炎感染且肝功能受损的受试者（如果 AST 和 ALT > 2.5 x ULN 则不合格）
• 研究者认为可能增加与研究参与或研究药物管理相关的风险或可能干扰研究的进行或研究结果的解释的任何医学或精神疾病或实验室异常的历史
• 继续吸烟的患者（鉴于吸烟会降低厄洛替尼的血清水平）
• 正在哺乳或入组前 72 小时血清妊娠试验阳性的女性受试者

• 入组后 6 个月内出现以下任何严重和/或不受控制的医疗状况，这可能会影响参与研究：

  • 不稳定型心绞痛
  • 未控制的高血压定义为收缩压 (SBP) >= 160 mm Hg 和/或舒张压 (DBP) >= 100 mm Hg，有或没有抗高血压药物；在进入研究之前允许开始或调整抗高血压药物
  • 通过二维超声心动图 (ECHO) 评估的左心室射血分数 (LVEF) < 50% 或正常下限（以较高者为准）或多门控采集扫描 (MUGA) < 45% 或正常下限（以较高者为准）
  • 心肌梗塞
  • 严重的不受控制的室性心律失常
  • 有临床意义的静息心动过缓
  • 不受控制的糖尿病
  • 短暂性脑缺血附着 (TIA)
  • 脑血管意外（CVA）
  • 肺栓塞 (PE)
  • 胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变多维替尼的吸收（例如 溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）
  • 严重的活动性或不受控制的感染
  • 间质性肺炎或广泛且有症状的肺间质纤维化
  • 慢性肾病
  • 肝硬化、慢性活动性肝炎或慢性持续性肝炎
• 目前正在接受治疗剂量的华法林或依诺肝素抗凝治疗的患者
• 有生育能力的女性，在生物学上能够怀孕，但未采用两种高效避孕方法；高效避孕（例如 男用杀精子避孕套、杀精子隔膜、宫内节育器）在研究期间必须由男女双方使用，并且必须在研究治疗结束后继续使用 8 周；口服、植入或注射避孕药可能会受到细胞色素 P450 相互作用的影响，因此被认为对本研究无效；有生育能力的女性，定义为性成熟女性，未接受子宫切除术或至少连续 12 个月未自然绝经（例如，在过去连续 12 个月中的任何时间有月经），必须血清妊娠试验阴性 =< 开始研究治疗前 14 天
• 不愿意或不能遵守方案的患者
• 由于人类免疫缺陷病毒 (HIV) 合并症或药物相互作用，研究参与者可能存在受到伤害的危险