Кризотиниб и комбинированная химиотерапия при лечении молодых пациентов с рецидивами или рефрактерными солидными опухолями или анапластической крупноклеточной лимфомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве; все пациенты с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями или анапластической крупноклеточной лимфомой (АККЛ) подходят, за исключением пациентов с первичными или метастатическими опухолями центральной нервной системы (ЦНС) или пациентов с первичной кожной АККЛ.
• Пациенты должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание
• Текущее состояние пациента должно быть таким, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.
• Karnofsky >= 60% для пациентов > 16 лет и Lansky >= 50 для пациентов < 16 лет; Примечание: пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой химиотерапии.

  • Миелосупрессивная химиотерапия:

    • Солидные опухоли: по крайней мере, через 21 день после последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей нитромочевине)

    • АККЛ:

      • Пациентам с АККЛ, у которых возник рецидив во время стандартной поддерживающей химиотерапии, не требуется период ожидания перед включением в это исследование.
      • Пациенты, у которых возник рецидив в период, когда они не получают стандартной поддерживающей терапии, должны полностью восстановиться после всех острых токсических эффектов предшествующей терапии; должно пройти не менее 14 дней после завершения цитотоксической терапии
  • Гемопоэтические факторы роста: не менее чем через 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или 7 дней для фактора роста короткого действия; для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с научным руководителем
  • Биологический (противоопухолевый агент): по крайней мере, через 7 дней после последней дозы биологического агента; для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с научным руководителем
  • Иммунотерапия: по крайней мере через 42 дня после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины
  • Моноклональные антитела: не менее 3 периодов полувыведения антитела после последней дозы моноклонального антитела.

  • Лучевая терапия (XRT):

    • Солидные опухоли: не менее 14 дней после местной паллиативной XRT (малый порт); >= 6 недель должно пройти после лечения терапевтическими дозами метайодобензилгуанидина (MIBG); должно пройти не менее 150 дней, если перед этим было проведено полное облучение тела (ЧМТ), краниоспинальная XRT или если >= 50% облучения таза; должно пройти не менее 42 дней, если другое существенное облучение костного мозга (BM)
    • АККЛ: не менее 14 дней после местной паллиативной ЛТ (малый порт); должно пройти не менее 84 дней, если предшествующая ЧМТ, краниоспинальная рентгенография или если облучение таза >= 50%; должно пройти не менее 42 дней, если другое существенное излучение БМ
  • Инфузия стволовых клеток без ЧМТ: нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» и должно пройти не менее 84 дней после трансплантации и >= 42 дней для инфузии аутологичных стволовых клеток после терапии йодом (I) 131-MIBG.
  • Пациенты не должны ранее получать терапию кризотинибом.
  • Предыдущая доза антрациклина: пациенты с общей кумулятивной дозой антрациклина в течение жизни > 650 мг/м^2 на момент включения не имеют права на участие в части B исследования.

• Для пациентов с солидными опухолями или АККЛ без известного поражения костного мозга:

  • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1000/мм^3
  • Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)
• Пациенты с известными метастазами в костный мозг будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они соответствуют показателям крови (могут получать переливания крови, если известно, что они не рефрактерны к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов); эти пациенты не подлежат оценке на предмет гематологической токсичности; если наблюдается ограничивающая дозу гематологическая токсичность, все последующие пациенты, включенные в исследование, должны быть обследованы на предмет гематологической токсичности.

• Клиренс креатинина или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 или креатинина сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:

  • Возраст от 1 до < 2 лет: 0,6 мг/дл
  • Возраст от 2 до < 6 лет: 0,8 мг/дл
  • Возраст от 6 до < 10 лет: 1 мг/дл
  • Возраст от 10 до < 13 лет: 1,2 мг/дл
  • Возраст от 13 до < 16 лет: 1,5 мг/дл (мужчины) и 1,4 мг/дл (женщины)
  • Возраст >= 16 лет: 1,7 мг/дл (мужчины) и 1,4 мг/дл (женщины)
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
• Сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 110 ЕД/л; для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 Ед/л.
• Сывороточный альбумин >= 2 г/дл
• Скорректированный интервал QT (QTc) = < 480 мс
• Для пациентов в Части B: фракция укорочения >= 27 % по эхокардиограмме или фракция выброса >= 50 % по результатам стробированного радионуклидного исследования
• Все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие; согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами
• Часть C: Пациенты должны иметь площадь поверхности тела (ППТ) >= 1,07 м^2 на момент включения в исследование.
• Опухолевая ткань должна быть отправлена; если опухолевая ткань недоступна, исследовательская кафедра должна быть уведомлена до зачисления

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование; у девочек в постменархальном периоде должны быть проведены тесты на беременность; мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после прекращения лечения
• Пациенты, получающие кортикостероиды, которые не принимали стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование, не подходят.
• Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не соответствуют критериям
• Пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые агенты, не имеют права.
• Пациенты, получающие циклоспорин, такролимус или другие препараты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга, не могут участвовать в этом исследовании.
• Пациенты, постоянно получающие лекарства, которые, как известно, метаболизируются цитохромом P 450, семейством 3, подсемейством A, полипептидом 4 (CYP3A4) и с узкими терапевтическими индексами, включая пимозид, арипипразол, триазолам, эрготамин и галофантрин, не подходят; местное применение этих препаратов (если применимо) разрешено
• Пациенты, постоянно принимающие препараты, известные как мощные ингибиторы CYP3A4, в течение 7 дней до включения в исследование, включая, помимо прочего, кетоконазол, итраконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, ампренавир, делавирдин, нефазодон, дилтиазем, верапамил. , и грейпфрутовый сок не подходят; местное использование этих лекарств (если применимо), например. 2% крем кетоконазола, разрешен
• Пациенты, постоянно получающие препараты, известные как мощные индукторы CYP3A4, в течение 12 дней до включения в исследование, включая, помимо прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин, типранавир, ритонавир и зверобой продырявленный, не подходят; местное применение этих препаратов (если применимо) разрешено
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права
• Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию паренхиматозных органов, не имеют права.
• Пациенты с первичной или метастатической опухолью ЦНС на момент включения в исследование не имеют права; наличие в анамнезе метастатической опухоли ЦНС разрешено, если при включении в исследование нет признаков заболевания ЦНС.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.
• Части A и B: Пациенты, которые могут глотать жидкость или использовать назогастральный или гастростомический (G) зонд, имеют право на участие.
• Часть C: Пациенты должны быть в состоянии проглотить неповрежденные капсулы.