CGT9486 (ранее известный как PLX9486) в качестве отдельного агента и в комбинации с PLX3397 (пексидартиниб) или сунитинибом у участников с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

• Мужчина или женщина ≥18 лет.
• Часть 1, часть 2b, часть 2d и часть 2e: участники с запущенными солидными опухолями, у которых наблюдается прогрессирование опухоли после стандартной терапии, заболевание, рефрактерное к лечению, или для которых не существует эффективного стандарта терапии.
• Часть 2d: Участники с солидными опухолями без ГИСО с мутациями KIT, которые ранее не получали ИТК или ранее лечились ИТК, направленной ИКТ, которым подходит терапия ИТК, направленная ИТК.
• Часть 2a, часть 2c и часть 2f (участники ГИСО): гистологически подтвержденный местно-распространенный, метастатический и/или неоперабельный ГИСО.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге (≤7 дней до первой дозы исследуемого препарата) и должны согласиться использовать эффективную форму контрацепции с момента отрицательного результата теста на беременность. до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Фертильные мужчины должны дать согласие на использование эффективного метода контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Все связанные с токсичностью предшествующие или сопутствующие противораковые терапии должны быть устранены (до степени ≤ 1 или исходного уровня) до назначения исследуемого лечения.
• Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие до проведения любых процедур, связанных с исследованием, и соблюдение всех требований исследования.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-2
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
• Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функция:
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50% на эхокардиограмму (ЭХО) или сбор данных с множественными стробами (MUGA) для участников, принимавших сунитиниб (части 2e и f).

Критерий исключения:

• Известные или продемонстрированные KIT дикого типа или рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGF-R), или известные или продемонстрированные мутации PDGF R, сорбитолдегидрогеназы (SDH) или нейрофибромина 1 (NF 1), которые являются причиной наблюдаемого злокачественного новообразования.
• Для части 1 (фаза 1, один агент): участники с известной или предполагаемой патогенной мутацией устойчивости экзона 13 или 14 KIT.
• Части 2a и 2d: Участники с известными или предполагаемыми патогенными мутациями устойчивости экзона 13 или 14 KIT. (Однако такие участники допускаются к комбинированным родам частей 2b, 2c, 2e или 2f.)
• Наличие симптоматических или неконтролируемых метастазов в головной мозг или центральную нервную систему. Участники со стабильными, пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие в этом испытании. Однако участникам не должно было требоваться лечение стероидами по поводу метастазов в головной мозг в течение 30 дней после скрининга.
• Известная или предполагаемая аллергия на исследуемый агент или любой агент, назначенный в связи с этим испытанием.
• Клинически значимое заболевание сердца
• Неспособность принимать пероральные препараты или сильная тошнота и рвота, мальабсорбция, наружный билиарный шунт или значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию.
• Текущая инфекция ≥ 2 степени тяжести.
• Незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Лица, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, участники с известным активным гепатитом В или С или хроническим гепатитом В или С, нуждающиеся в лечении противовирусной терапией
• Заболевания гепатобилиарной системы, включая заболевания желчевыводящих путей, аутоиммунный гепатит, воспаление, фиброз или цирроз печени, вызванные вирусными, алкогольными или генетическими причинами. Болезнь Жильбера допускается, если общий билирубин ≤1,5 ​​* верхняя граница нормы (ВГН).
• Интерстициальное заболевание легких с сохраняющимися признаками и симптомами на момент получения информированного согласия.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Любые психологические, семейные, социологические или географические условия, которые могут помешать соблюдению протокола исследования.
• Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, от начала приема исследуемого препарата или необходимости продолжения приема этих препаратов во время данного исследования.
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 14 дней после 1-го дня цикла.
• В анамнезе (в течение 2 лет до первого введения исследуемого препарата) другое злокачественное новообразование, если только злокачественное новообразование не лечилось с лечебной целью и вероятность рецидива невелика (<5% за 2 года по мнению исследователя).
• Противораковая терапия в период непосредственно перед Циклом 1 День 1