CGT9486 (früher bekannt als PLX9486) als Einzelwirkstoff und in Kombination mit PLX3397 (Pexidartinib) oder Sunitinib bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich ≥18 Jahre alt.
• Teil 1, Teil 2b, Teil 2d und Teil 2e: Teilnehmer mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die nach einer Standardtherapie eine Tumorprogression aufweisen, eine behandlungsresistente Erkrankung haben oder für die es keinen wirksamen Therapiestandard gibt.
• Teil 2d: Teilnehmer mit soliden Nicht-GIST-Tumoren mit KIT-Mutationen, die TKI-naiv sind oder zuvor mit einer KIT-gerichteten TKI-Therapie behandelt wurden, die für eine KIT-gerichtete TKI-Therapie geeignet sind
• Teil 2a, Teil 2c und Teil 2f (GIST-Teilnehmer): Histologisch bestätigter lokal fortgeschrittener, metastasierter und/oder inoperabler GIST.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening (≤ 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments) einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben und sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Fruchtbare Männer müssen zustimmen, während der Studie und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Alle damit verbundenen Toxizitäten aus früheren oder gleichzeitigen Krebstherapien müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeklungen sein (auf ≤ Grad 1 oder Baseline).
• Bereit und in der Lage, vor allen studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und alle Studienanforderungen zu erfüllen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Lebenserwartung ≥3 Monate.
• Angemessene hämatologische, Leber- und Nierenfunktion:
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >50 % pro Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA) für Teilnehmer an den Sunitinib-Armen (Teile 2e und f).

Ausschlusskriterien:

• Bekannte oder nachgewiesene Wildtyp-KIT- oder Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (PDGF-R) oder bekannte oder nachgewiesene Mutationen von PDGF-R, Sorbitdehydrogenase (SDH) oder Neurofibromin 1 (NF 1), die ursächlich für die beobachtete Malignität sind.
• Für Teil 1 (Phase 1, Einzelwirkstoff): Teilnehmer mit einer bekannten oder vermuteten pathogenen KIT-Exon-13- oder -14-Resistenzmutation.
• Teil 2a und 2d: Teilnehmer mit bekannten oder vermuteten pathogenen KIT-Exon-13- oder -14-Resistenzmutationen. (Allerdings sind solche Teilnehmer auf den Kombinationsarmen der Teile 2b, 2c, 2e oder 2f erlaubt.)
• Vorhandensein von symptomatischen oder unkontrollierten Metastasen im Gehirn oder Zentralnervensystem. Teilnehmer mit stabilen, behandelten Hirnmetastasen sind für diese Studie geeignet. Die Teilnehmer dürfen jedoch innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening keine Steroidbehandlung für ihre Hirnmetastasen benötigt haben.
• Bekannte oder vermutete Allergie gegen das Prüfmittel oder ein im Zusammenhang mit dieser Studie verabreichtes Mittel.
• Klinisch signifikante Herzerkrankung
• Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, oder erhebliche Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption, externer Gallengang oder signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption ausschließen würden.
• Anhaltende Infektion mit Schweregrad ≥ Grad 2.
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Bekanntermaßen HIV-positive Personen, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, Teilnehmer mit bekannter aktiver Hepatitis B oder C oder chronischer Hepatitis B oder C, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie benötigen
• Hepatobiliäre Erkrankungen einschließlich Erkrankungen der Gallenwege, Autoimmunhepatitis, Entzündungen, Fibrose oder Leberzirrhose, die durch Viren, Alkohol oder genetische Gründe verursacht werden. Die Gilbert-Krankheit ist zulässig, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 1,5 * Obergrenze des Normalwerts (ULN) beträgt.
• Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls behindern könnten.
• Starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, nach Beginn der Studienmedikation oder der Notwendigkeit, diese Medikamente während dieser Studie fortzusetzen.
• Größere Operation oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 14 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1.
• Vorgeschichte (innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) einer anderen Malignität, es sei denn, die Malignität wurde mit kurativer Absicht behandelt und die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls ist gering (<5 % in 2 Jahren nach Einschätzung des Prüfarztes).
• Anti-Krebs-Therapie innerhalb des Zeitraums unmittelbar vor Zyklus 1 Tag 1