Фаза 2 исследования донафениба при 131I-рефрактерном дифференцированном раке щитовидной железы

Критерии включения:

• Распространенный или метастазирующий рак щитовидной железы;
• Субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз одного из следующих подтипов дифференцированного рака щитовидной железы (DTC): папиллярный рак щитовидной железы (PTC), фолликулярный рак щитовидной железы (FTC) или клетка Гертле;

• Поддающееся измерению заболевание, отвечающее следующим критериям и подтвержденное центральной рентгенографической проверкой:

  1. По крайней мере 1 поражение размером более или равном 1,0 см в наибольшем диаметре для нелимфатического узла или более или равным 1,5 см в диаметре по короткой оси для лимфатического узла, которое серийно измеряется в соответствии с RECIST 1.1 с использованием компьютеризированного томография.
  2. Поражения, подвергшиеся дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) или локо-регионарной терапии, такой как радиочастотная (РЧ) абляция, должны иметь признаки прогрессирующего заболевания на основании RECIST 1.1, чтобы считаться целевым поражением;
  3. Поражение костных метастазов не поддается измерению.
• Субъекты должны показать признаки прогрессирования заболевания в течение 14 месяцев до подписания информированного согласия в соответствии с RECIST 1.1, оцененным и подтвержденным центральным рентгенографическим обзором КТ.

• Субъекты должны быть невосприимчивы к 131I/резистентны по крайней мере по одному из следующих критериев:

  1. Одно или несколько поддающихся измерению поражений, которые не демонстрируют поглощения йода ни при каком радиойодном сканировании.
  2. Одно или несколько поддающихся измерению поражений, которые прогрессировали по RECIST 1.1 в течение 14 месяцев терапии 131I, несмотря на демонстрацию авидности радиоактивного йода во время этого лечения путем сканирования перед лечением.
  3. Кумулятивная активность 131I >600 мКи или 22 гигабеквереля (ГБк) при введении последней дозы не менее чем за 6 месяцев до включения в исследование
• Субъекты могли не получать молекулярную таргетную терапию;
• Субъекты с известными метастазами в головной мозг, завершившие лучевую терапию всего головного мозга, стереотаксическую радиохирургию или полную хирургическую резекцию, будут иметь право на участие, если они оставались клинически стабильными, бессимптомными и не принимали стероиды в течение одного месяца.
• Субъекты должны переносить тироксин и подавление ТТГ (ТТГ менее 0,1 мЕд/мл);
• Субъекты должны иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2；
• Продолжительность жизни не менее 3 месяцев;

• Адекватная функция костного мозга:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1500/мм3;
  2. Тромбоциты больше или равны 100 000/мм3;
  3. Гемоглобин больше или равен 9,0 г/дл

• Адекватная функция свертывания крови:

  1. Протромбиновое время (ПВ) ≤17 с;
  2. Активированное протромбиновое время (АЧТВ) ≤47 с;
  3. Международный нормализованный коэффициент (INR)≤2.

• Адекватная функция печени:

  1. Билирубин меньше или равен 1,5 х верхней границы нормы (ВГН);
  2. Щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) меньше или равны 2,5-кратному верхнему пределу нормы (ВГН).
• Все женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче. Женщины детородного возраста и мужчины, являющиеся партнерами женщин детородного возраста, должны использовать или их партнеры должны использовать высокоэффективный метод контрацепции;
• Добровольное предоставление письменного информированного согласия, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола.

Критерий исключения:

• Анапластическая или медуллярная карцинома щитовидной железы;
• Предшествующее лечение сорафенибом или другими молекулярными таргетными препаратами;
• Субъекты, которые прошли какую-либо химиотерапию или дополнительную лучевую терапию в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата и должны были оправиться от любой токсичности, связанной с предыдущим противораковым лечением;
• Серьезная операция в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата;
• Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата или сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения;
• Активная инфекция (любая инфекция, требующая лечения);
• активное злокачественное новообразование (за исключением дифференцированной карциномы щитовидной железы или окончательно пролеченной меланомы in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ) в течение последних 24 месяцев;
• Известная непереносимость любого из исследуемых препаратов (или любого из вспомогательных веществ);
• Все токсические эффекты, связанные с химиотерапией или облучением, должны быть разрешены до менее чем 2 степени тяжести, за исключением алопеции и бесплодия;
• Адекватно контролируемое артериальное давление с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как АД менее 140/90 мм рт.ст. с использованием не менее 2 видов лекарств;
• Адекватная функция почек определяется как расчетный клиренс креатинина, меньший или равный 60 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта.