Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Безопасность и эффективность Symetis ACURATE Neo/TF по сравнению с биопротезом Edwards SAPIEN 3. (SCOPE I)

9 марта 2022 г. обновлено: University Hospital Inselspital, Berne

Безопасность и эффективность Symetis ACURATE Neo/TF по сравнению с биопротезом Edwards SAPIEN 3 для транскатетерной имплантации аортального клапана трансфеморальным доступом.

Транскатетерная имплантация аортального клапана (TAVI) является признанным методом лечения пациентов с тяжелым симптоматическим аортальным стенозом и повышенным риском хирургической замены аортального клапана (SAVR). Многие новые устройства в настоящее время разрабатываются, а установленные транскатетерные сердечные клапаны претерпевают повторные итерации конструкции для устранения ограничений и снижения частоты осложнений, связанных с устройством и процедурой имплантации. Однако сравнения устройств с использованием рандомизированных исследований немногочисленны, особенно для транскатетерных клапанов нового поколения. Целью данного исследования является оценка не меньшей эффективности саморасширяющегося Symetis ACURATE neo/TF по сравнению с транскатетерным биопротезом аортального клапана Edwards SAPIEN 3 с баллонным расширением в отношении ранней безопасности и клинической эффективности через 30 дней.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон:

Транскатетерная имплантация аортального клапана (TAVI) является признанным и ценным методом лечения пациентов с тяжелым симптоматическим аортальным стенозом и повышенным риском хирургической замены аортального клапана (SAVR). Использование TAVI быстро расширяется во всем мире, а показания к TAVI расширяются среди групп населения с низким риском ввиду благоприятных исходов у пациентов с высоким и средним риском. Многие новые устройства, разрабатываемые в настоящее время, или утвержденные устройства подвергаются повторным конструкциям для устранения ограничений, таких как осложнения сосудистого доступа, параклапанная регургитация и нарушения атриовентрикулярной проводимости. Однако сравнения устройств с использованием рандомизированных исследований немногочисленны, особенно для транскатетерных клапанов нового поколения.

Саморасширяющийся транскатетерный клапан Symetis ACURATE neo/TF, устанавливаемый трансфеморальным доступом, получил маркировку Conformité Européenne (CE) в сентябре 2014 г. после положительных процедурных и краткосрочных результатов. В исследовании SCOPE I его эффективность будет сравниваться с расширяемым баллоном клапаном Edwards SAPIEN 3, широко используемым и хорошо зарекомендовавшим себя транскатетерным сердечным клапаном второго поколения, в рандомизированном порядке.

Цели:

Основной целью является сравнение Symetis ACURATE neo/TF с транскатетерным биопротезом аорты Edwards SAPIEN 3 в отношении ранней безопасности и клинической эффективности через 30 дней. Вторичные цели включают сравнение двух устройств в отношении вторичных клинических и эхокардиографических конечных точек через 30 дней, 1 год и 3 года.

Методы:

Размер выборки: на основе ожидаемой доли заболеваемости в 22% для первичной неиерархической комбинированной конечной точки через 30 дней в обеих группах лечения, граница не меньшей эффективности 7,7%, мощность 80%, односторонний уровень значимости α = 0,05 и низкий показатель отсева, общий требуемый размер выборки составляет 730 пациентов.

Дизайн: пациенты будут распределяться между биопротезами Symetis ACURATE neo/TF или Edwards SAPIEN 3 в соотношении 1:1 с помощью рандомизации случайным образом переставленных блоков, стратифицированной по шкале прогнозируемого риска смертности исследовательского центра и Общества торакальных хирургов (STS). -PROM) слои (< 3%, ≥ 3 до < 8%, ≥ 8%).

Анализ: Оценки различий риска между двумя группами лечения в отношении первичной конечной точки будут объединены по предварительно определенным стратам STS-PROM с помощью метода Кохрана-Мантеля-Хензеля, а доверительные интервалы типа Вальда будут рассчитаны с использованием Оценщик дисперсии Сато. Предположение о не меньшей эффективности будет проверяться на одностороннем уровне значимости с частотой ошибок первого рода (α) = 0,05. Анализ первичной комбинированной конечной точки будет проводиться в соответствии с принципами «намерение лечить» (ITT) и «согласно протоколу» (PP).

В случае установления не меньшей эффективности будет проведен анализ превосходства с использованием двустороннего уровня значимости с частотой ошибок I типа α = 0,05. Дальнейший вторичный анализ позволит оценить различия между группами в отношении демографических, клинических, процедурных, функциональных характеристик и характеристик визуализации. Предварительно указанные анализы подгрупп будут проводиться с использованием соответствующих тестов взаимодействия с сопоставлением категорий пола, оценки STS-PROM (< 3%, от ≥ 3 до < 8%, ≥ 8%), фракции выброса левого желудочка (< 50% по сравнению с ≥ 50%) и собственный индекс эксцентриситета аортального клапана (≤ 0,25 против > 0,25).

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

739

Фаза

  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Германия
      • Augsburg, Германия, 86156
        • Klinkum Augsburg
      • Bad Berka, Германия, 99437
        • Zentralklinik Bad Berka
      • Bad Bevensen, Германия, 29549
        • Herz- und Gefässzentrum Bad Beversen
      • Bad Nauheim, Германия, 61231
        • Kerckhoff-Klinik
      • Dortmund, Германия, 44137
        • St.-Johannes-Hospital
      • Dresden, Германия, 01307
        • Herzzentrum Dresden
      • Hamburg, Германия, 20251
        • Universitäres Herzzentrum Hamburg GmbH
      • Karlsruhe, Германия, 76133
        • Städtisches Klinikum Karlsruhe
      • Karlsruhe, Германия, 76135
        • ViDia Kliniken
      • Karlsruhe, Германия, 76185
        • Klinik für Herzchirurgie Karlsruhe
      • Köln, Германия, 50931
        • Herzzentrum Uniklinik Köln
      • Leipzig, Германия, 04289
        • Herzzentrum Leipzig
      • München, Германия, 80636
        • Deutsches Herzzentrum München
      • Regensburg, Германия, 93053
        • Klinik und Poliklinik für Herz-, Thorax- und herznahe Gefäßchirurgie
    • Bad Neustadt
      • Bad Neustadt An Der Saale, Bad Neustadt, Германия, 97616
        • Herz- und Gefäß-Klinik GmbH Bad Neustadt
  • Нидерланды
      • Utrecht, Нидерланды, 3584 CX
        • University Medical Center Utrecht
  • Соединенное Королевство
      • London, Соединенное Королевство, SE1 7EH
        • St Thomas' Hospital
  • Швейцария
      • Bern, Швейцария, 3010
        • Bern University Hospital
      • Luzern, Швейцария, 6000
        • Luzerner Kantonsspital
      • Zürich, Швейцария, 8091
        • UniversitätsSpital Zürich

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

73 года и старше (Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Пациент с тяжелым аортальным стенозом, определяемым по площади аортального клапана (AVA) < 1 см2 или AVA, индексированной по площади поверхности тела (BSA) < 0,6 см2/м2, включая тяжелый аортальный стеноз с низким потоком, определяемый по индексу ударного объема (SVI) < 35 мл /м2, по оценке путем интеграции эхокардиографических и инвазивных измерений
  • Субъект имеет симптомы (симптомы сердечной недостаточности с функциональным классом Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) > I, стенокардия или обморок)

  • Считается, что пациент подвергается повышенному риску смертности, если ему проводится традиционная хирургическая замена аортального клапана, или считается неоперабельным на основании либо

    • по шкале Logistic EuroSCORE > 20 % ИЛИ
    • по показателю STS-PROM > 10% ИЛИ
    • кардиологической бригадой, состоящей как минимум из одного кардиолога и кардиохирурга, на основе интеграции индивидуальных клинических и анатомических факторов, не отраженных в шкалах риска, возраста пациента, слабости и ожидаемой продолжительности жизни
  • Кардиологическая бригада соглашается с правом пациента на участие и с тем, что TAVI с трансфеморальным доступом представляет собой наиболее подходящий метод лечения, от которого пациент, вероятно, получит наибольшую пользу.
  • Размеры кольца аорты подходят для обоих типов клапанов (диапазон площади: 338-573 мм2 И диапазон периметра: 66-85 мм) на основании мультисрезовых компьютерных томографических измерений с синхронизацией по ЭКГ. Результаты чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭ) и обычной аортографии должны быть интегрированы в анатомическую оценку, если таковые имеются.
  • Артериальная аорто-подвздошно-бедренная ось подходит для трансфеморального доступа с минимальным диаметром доступного сосуда ≥ 6 мм по оценке с помощью мультиспиральной компьютерной томографической ангиографии и/или традиционной ангиографии
  • Письменное информированное согласие пациента или его законного представителя
  • Пациент понимает цель, потенциальные риски, а также преимущества исследования и готов участвовать во всех этапах последующего наблюдения.

Критерий исключения:

  • Неклапанный аортальный стеноз
  • Врожденный аортальный стеноз или одностворчатый или двустворчатый аортальный клапан
  • Некальцифицирующий приобретенный аортальный стеноз
  • Анатомия не подходит для трансфеморальной транскатетерной имплантации аортального клапана из-за размера аортального кольца или степени или эксцентриситета кальцификации нативного аортального клапана или извитости аорты или подвздошно-бедренных артерий
  • Неотложная помощь, в том числе пациентам с кардиогенным шоком (низкий сердечный выброс, вазопрессорная зависимость, механическая гемодинамическая поддержка)
  • Выраженное снижение функции левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса <20%)
  • Ранее существовавший протез клапана сердца в аортальном положении
  • Наличие протеза митрального клапана
  • Сопутствующая плановая процедура, за исключением чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ)
  • Плановая внесердечная операция в течение 30 дней
  • Инсульт в течение 30 дней после процедуры.
  • Инфаркт миокарда в течение 30 дней после процедуры (кроме 2 типа)
  • Признаки внутрисердечной массы, тромба или вегетации
  • Тяжелые условия коагуляции
  • Непереносимость антикоагулянтной/антитромбоцитарной терапии
  • Активный бактериальный эндокардит или другие активные инфекции
  • Гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией или без нее
  • Противопоказания к контрастным веществам или аллергия на нитинол
  • Участие в другом испытании, которое может привести к отклонениям в подготовке или проведении вмешательства или постимплантационного ведения от данного протокола.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Активный компаратор: Трансфеморальная система TAVI Symetis ACURATE neo/TF
Трансфеморальная система TAVI Symetis ACURATE neo/TF: саморасширяющийся транскатетерный биопротез аорты, опорный каркас из нитинола, супрааннулярный обработанный трехстворчатый перикардиальный клапан свиньи и наружная юбка для смягчения параклапанной регургитации (производство Symetis SA, Ecublens, Швейцария)
Устройство: Трансфеморальная система TAVI Symetis ACURATE neo/TF
Транскатетерная имплантация аортального клапана биопротеза Symetis ACURATE neo/TF трансфеморальным доступом, обязательна предварительная дилатация.
Активный компаратор: Транскатетерный сердечный клапан Edwards Sapien 3
Транскатетерная система сердечного клапана Edwards SAPIEN 3: расширяемый баллоном транскатетерный биопротез аорты, опорная рама из кобальт-хрома, три створки, изготовленные из переработанной ткани бычьего перикарда, и наружная уплотнительная манжета из полиэтилентерефталата (ПЭТ) для смягчения параклапанной регургитации (производство Edwards Lifesciences). , Inc., Ирвин, Калифорния, США)
Устройство: Транскатетерный сердечный клапан Edwards Sapien 3
Транскатетерная имплантация аортального клапана биопротеза Edwards Sapien 3 трансфеморальным доступом.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Модифицированный* сочетает раннюю безопасность и клиническую эффективность в соответствии с определением Valve Academic Research Consortium-2 (VARC-2).
Временное ограничение: 30 дней

(* «Класс III или IV по NYHA» опущен из-за отсутствия объективности в его определении)

  • Смертность от всех причин
  • Все удары (инвалидизирующие и неинвалидизирующие)
  • Опасное для жизни или инвалидизирующее кровотечение
  • Острое повреждение почек (стадия 2 или 3, включая заместительную почечную терапию)
  • Обструкция коронарных артерий, требующая вмешательства
  • Серьезное сосудистое осложнение
  • Связанная с клапаном дисфункция, требующая повторной процедуры (баллонная аортальная вальвулопластика, TAVI или SAVR в отдельном вмешательстве)
  • Повторная госпитализация при симптомах, связанных с клапаном, или ухудшении застойной сердечной недостаточности
  • Клапанная дисфункция: стеноз искусственного аортального клапана (средний градиент ≥ 20 мм рт. ст., эффективная площадь отверстия ≤ 0,9–1,1 см2). и/или доплеровский индекс скорости < 0,35) И/ИЛИ ≥ умеренной регургитации протезного клапана)
30 дней

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Успех устройства
Временное ограничение: 30 дней

Комбинированная конечная точка, состоящая из:

  • Отсутствие процедурной летальности И
  • Правильное расположение одного протеза клапана сердца в правильном анатомическом месте И
  • Предполагаемая эффективность протеза клапана сердца (отсутствие несоответствия протеза пациенту и средний градиент аортального клапана < 20 мм рт. ст. или пиковая скорость < 3 м/с, И отсутствие регургитации протеза клапана средней или тяжелой степени)
30 дней
Ранняя безопасность
Временное ограничение: 30 дней

Комбинированная конечная точка, состоящая из:

  • Смертность от всех причин
  • Все удары (инвалидизирующие и неинвалидизирующие)
  • Опасное для жизни или инвалидизирующее кровотечение
  • Острая почечная недостаточность - 2 или 3 стадия (включая заместительную почечную терапию)
  • Обструкция коронарных артерий, требующая вмешательства
  • Серьезное сосудистое осложнение
  • Клапанная дисфункция, требующая повторной процедуры (баллонная аортальная вальвулопластика, TAVI или SAVR)
30 дней
Клиническая эффективность
Временное ограничение: 30 дней

Комбинированная конечная точка, состоящая из:

  • Смертность от всех причин
  • Все удары (инвалидизирующие и неинвалидизирующие)
  • Требование госпитализации из-за симптомов, связанных с клапаном, или ухудшения застойной сердечной недостаточности
  • NYHA класс III или IV
  • Клапанная дисфункция (средний градиент аортального клапана ≥ 20 мм рт. ст., эффективная площадь отверстия (EOA) ≤ 0,9–1,1 см2 и/или доплеровский индекс скорости (DVI) < 0,35 м/с, И/ИЛИ умеренная или тяжелая регургитация протезного клапана )
30 дней
Безопасность клапана, зависящая от времени
Временное ограничение: 30 дней, 1 год

Комбинированная конечная точка, состоящая из:

  • Структурное повреждение клапана (клапанная дисфункция (средний градиент аортального клапана ≥ 20 мм рт. ст., EOA ≤ 0,9–1,1 см2 (в зависимости от площади поверхности тела (ППТ)) и/или DVI < 0,35 м/с И/ИЛИ протез клапана средней или тяжелой степени) срыгивание)) ИЛИ Требуется повторная процедура (TAVI или SAVR)
  • Эндокардит протезного клапана
  • Тромбоз протеза клапана
  • Тромбоэмболические явления (например, Инсульт)
  • VARC-кровотечение, если оно явно не связано с клапанной терапией (например, травма)
30 дней, 1 год
Смертность от всех причин
Временное ограничение: 30 дней, 1 год, 3 года
30 дней, 1 год, 3 года
Все удары (инвалидизирующие и неинвалидизирующие)
Временное ограничение: 30 дней, 1 год, 3 года
30 дней, 1 год, 3 года
Опасное для жизни или инвалидизирующее кровотечение
Временное ограничение: 30 дней, 1 год, 3 года
  • Смертельное кровотечение (Bleeding Academic Research Consortium (BARC) тип 5) ИЛИ
  • Кровотечение в критический орган, такое как внутричерепное, интраспинальное, внутриглазное или перикардиальное, требующее перикардиоцентеза, или внутримышечное с компартмент-синдромом (BARC тип 3b и 3c) ИЛИ
  • Кровотечение, вызывающее гиповолемический шок или тяжелую гипотензию, требующую вазопрессоров или хирургического вмешательства (BARC тип 3b) ИЛИ
  • Явный источник кровотечения с падением гемоглобина ≥5 г/дл или переливанием цельной крови или эритроцитарной массы (эритроцитарной массы) ≥4 единиц (BARC тип 3b)
30 дней, 1 год, 3 года
Острое повреждение почек (стадия 2 или 3, включая заместительную почечную терапию)
Временное ограничение: 30 дней, 1 год, 3 года
  • Стадия 2: Повышение уровня креатинина в сыворотке до 200-299% (2,0-2,99 × увеличение по сравнению с исходным уровнем) ИЛИ Диурез 12 но
  • Стадия 3: повышение креатинина сыворотки до ≥300% (>3-кратное увеличение по сравнению с исходным уровнем) ИЛИ креатинина сыворотки ≥4,0 мг/дл (≥354 ммоль/л) с резким повышением не менее 0,5 мг/дл (44 ммоль). /л) ИЛИ Диурез
30 дней, 1 год, 3 года
Обструкция коронарных артерий, требующая вмешательства
Временное ограничение: 30 дней, 1 год, 3 года
30 дней, 1 год, 3 года
Серьезное сосудистое осложнение
Временное ограничение: 30 дней, 1 год, 3 года
  • Расслоение аорты, разрыв аорты, разрыв кольца, перфорация левого желудочка или новая апикальная аневризма/псевдоаневризма ИЛИ
  • Повреждение сосудов, связанное с доступом (расслоение, стеноз, перфорация, разрыв, артериовенозная фистула, псевдоаневризма, гематома, необратимое повреждение нерва, компартмент-синдром, отказ чрескожного закрывающего устройства), ведущее к смерти, опасному для жизни или массивному кровотечению, висцеральной ишемии или неврологические нарушения ИЛИ
  • Дистальная эмболизация (немозговая) из сосудистого источника, требующая хирургического вмешательства или приводящая к ампутации или необратимому повреждению органов-мишеней ИЛИ
  • Использование незапланированного эндоваскулярного или хирургического вмешательства, связанного со смертью, массивным кровотечением, висцеральной ишемией или неврологическими нарушениями ИЛИ
  • Любая новая ипсилатеральная ишемия нижних конечностей, подтвержденная симптомами пациента, физикальным осмотром и/или сниженным или отсутствующим кровотоком на ангиограмме нижних конечностей ИЛИ
  • Хирургическое вмешательство при повреждении нерва в месте доступа ИЛИ
  • Повреждение нерва в месте постоянного доступа
30 дней, 1 год, 3 года
Связанная с клапаном дисфункция, требующая повторной процедуры (баллонная аортальная вальвулопластика, TAVI или SAVR в отдельном вмешательстве)
Временное ограничение: 30 дней, 1 год, 3 года
30 дней, 1 год, 3 года
Повторная госпитализация при симптомах, связанных с клапаном, или ухудшении застойной сердечной недостаточности
Временное ограничение: 30 дней, 1 год, 3 года
30 дней, 1 год, 3 года
Клапанная дисфункция: стеноз протезированного аортального клапана И/ИЛИ ≥ умеренной регургитации протезного клапана
Временное ограничение: 30 дней, 1 год, 3 года
Стеноз искусственного аортального клапана: средний градиент ≥ 20 мм рт. ст., EOA ≤ 0,9–1,1 см2 и/или DVI < 0,35)
30 дней, 1 год, 3 года
Переход на операцию на открытом сердце
Временное ограничение: процедурный
процедурный
Кольцевой разрыв
Временное ограничение: процедурный
процедурный
Имплантация нового кардиостимулятора
Временное ограничение: 30 дней, 1 год, 3 года
30 дней, 1 год, 3 года
Тромбоз клапана
Временное ограничение: 30 дней, 1 год, 3 года
Любой тромб, прикрепленный к имплантированному клапану или рядом с ним, который закупоривает часть пути кровотока, нарушает функцию клапана или является достаточно большим, чтобы требовать лечения. Обратите внимание, что клапан-ассоциированный тромб, выявленный при аутопсии у пациента, причина смерти которого не была связана с клапаном, не следует регистрировать как клапанный тромбоз.
30 дней, 1 год, 3 года
Средний транспротезный аортальный градиент
Временное ограничение: 30 дней, 1 год, 3 года
30 дней, 1 год, 3 года
Аортальная регургитация
Временное ограничение: 30 дней, 1 год, 3 года
30 дней, 1 год, 3 года
Опросник кардиомиопатии Канзас-Сити (KCCQ) - 12 баллов
Временное ограничение: 30 дней, 1 год, 3 года
30 дней, 1 год, 3 года

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University Hospital Inselspital, Berne

Следователи

  • Главный следователь: Thomas Pigrim, Prof. MD, Bern University Hospital, Dep. of Cardiology, 3010 Bern, Switzerland

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

8 февраля 2017 г.

Первичное завершение (Действительный)

2 мая 2019 г.

Завершение исследования (Действительный)

16 февраля 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

2 января 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

2 января 2017 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

5 января 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

10 марта 2022 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

9 марта 2022 г.

Последняя проверка

1 марта 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • V 4.0, 13.08.2018

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Нет

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Трансфеморальная система TAVI Symetis ACURATE neo/TF

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Angola

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться