Пембролизумаб и капецитабин в лечении пациентов с местнораспространенным или метастатическим тройным негативным или гормонорефрактерным раком молочной железы, который не может быть удален хирургическим путем

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный нерезектабельный, местно-распространенный или метастатический рак молочной железы, отвечающий одному из следующих условий:

  • Тройной отрицательный результат, определяемый как отрицательный по рецептору эстрогена (ER), отрицательный по рецептору прогестерона (PR), отрицательный по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2); HER2-отрицательный определяется как иммуногистохимический (IHC) 0 или 1+ или флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) отрицательный
  • Гормонорефрактерный рак молочной железы, который указывает на прогрессирование эндокринной терапии (например, тамоксифен, ингибиторы ароматазы, фулвестрант), если нет противопоказаний
• Пациенты должны иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть >= 90 дней.
• Пациенты должны пройти базовые лабораторные анализы в пределах следующих параметров не менее чем за 4 недели (28 дней) до регистрации:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) >= 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN ИЛИ = < 5 x ULN для субъектов с метастазами в печень
• Альбумин >= 2,5 мг/дл
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 X ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов.

• Женщины с детородным потенциалом (FOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до регистрации и должны быть не позднее, чем за 3 дня до приема первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

  • (Примечание: FOCBP — это любая женщина [независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору], которая соответствует следующим критериям:
  • Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии
  • Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев)

• Субъекты женского пола детородного возраста (FOCBP) должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции; контрацепция должна использоваться в ходе исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

  • Примечание: воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта.

• Субъекты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции; контрацепция должна использоваться, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

  • Примечание: воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта.
• Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменное информированное согласие до регистрации в исследовании.
• Пациенты должны быть готовы и в состоянии соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы.
• Пациент должен быть в состоянии глотать и удерживать лекарство для приема внутрь.

Критерий исключения:

• Пациенты с подтвержденным HER2-положительным метастатическим заболеванием не подходят, даже если их первичный рак молочной железы был HER2-отрицательным.

• Пациенты, ранее получавшие противораковую терапию (например, биологическую или другую таргетную терапию, химиотерапию) в течение 2 недель до регистрации; Гормональная терапия разрешена до регистрации

  • Примечание: пациенты, ранее получавшие препараты против PD-1, PD-L1 или PD-L2, по-прежнему имеют право на участие.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений до степени тяжести 1 или ниже из-за препаратов, введенных более чем за 2 недели до регистрации, не подходят, за исключением стабильной сенсорной невропатии (=< степени 2) и алопеции.
• Пациенты, получившие лучевую терапию =< 4 недель до регистрации, за исключением паллиативной лучевой терапии, которые не оправились от побочных эффектов такой терапии до исходного уровня или степени =<1, не имеют права на участие

• Пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС) могут участвовать, если они соответствуют всем следующим критериям:

  • Не менее 4 недель с момента завершения предыдущей терапии (включая облучение и/или хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения,
  • Клинически стабилен в отношении опухоли ЦНС на момент скрининга
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию =< 4 недель до регистрации или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры, не имеют права на участие.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции или реакции гиперчувствительности, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с пембролизумабом и/или гуманизированными антителами, не подходят.

• Известная гиперчувствительность к капецитабину, фторурацилу или любому компоненту препарата

  • Примечание: предварительное введение капецитабина разрешено.

• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие в этом исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом I типа, получающие стабильную дозу инсулина в течение более месяца, могут иметь право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с признаками активного неинфекционного пневмонита или с тяжелым пневмонитом в анамнезе, требующим лечения стероидами, не имеют права участвовать в этом исследовании; (Примечание: разрешена заместительная физиологическая доза стероидов [преднизолон 10 мг в день или эквивалент])

• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, любое из следующего, не имеют права:

  • Артериальная гипертензия, которая не контролируется лекарствами (определяется как >= 140/100 в состоянии покоя, среднее из 3 последовательных измерений)
  • Текущая или активная инфекция, требующая системного лечения
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Аритмия сердца
  • Клинически значимая аномалия на электрокардиограмме (ЭКГ), например, повторная демонстрация интервала QTc > 500 мс
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • Известный положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
  • Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])
  • Активный туберкулез
  • Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов
  • Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание того, что во время исследования потребуется живая аттенуированная вакцина.
  • Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего исследователя, может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента или конечные точки исследования.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью (кормящие), не имеют права
• Пациенты с любым другим состоянием, которое, по мнению исследователя, исключает участие пациента в клиническом исследовании из-за соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, не имеют права на участие; это может включать, помимо прочего, инфекцию/воспаление, кишечную непроходимость и/или социальные/психологические осложнения.
• Пациенты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить всасывание перорального капецитабина (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки) не подходят для участия
• Пациенты с историей другого злокачественного новообразования, которое прогрессировало или требовало лечения в течение 5 лет до регистрации, не имеют права на участие; Примечание: исключения из этого правила включают немеланомный рак кожи или иссеченную карциному in situ шейки матки.