Леналидомид, дексаметазон и элотузумаб с циклофосфамидом или без него в лечении пациентов с рецидивом первичного амилоидоза

Критерии включения:

• Подтвержденный биопсией гистохимический диагноз амилоидного амилоидоза легких цепей (AL) на основании образцов ткани с окрашиванием конго красным или другим гистологическим окрашиванием; тиофлавин Т или S, или кристаллический фиолетовый; рекомендуется тандемная масс-спектрометрия или иммуногистохимия (ИГХ) для подтверждения иммуноглобулинового амилоидоза; случаи, когда гистохимическое подтверждение отсутствует, необходимо обсудить с одним из председателей/сопредседателей протокола Фонда исследования множественной миеломы (MMRF)
• Одна предыдущая линия терапии (определяемая как одна схема без трансплантации, такая как MelDex, Vel-Dex или CyBorD, одна трансплантация аутологичных стволовых клеток или одна схема индукционной терапии без трансплантации с последующей однократной трансплантацией аутологичных стволовых клеток (без гематологических прогрессирование между индукцией и трансплантацией аутологичных стволовых клеток [ASCT])

• Поддающееся измерению гематологическое заболевание, определяемое по:

  • Дифференциальная концентрация свободных легких цепей в сыворотке (dFLC, разница между амилоидообразующими [вовлеченными] и неамилоидообразующими [невовлеченными] свободными легкими цепями [FLC]) >= 50 мг/л)

• Объективное измеримое (сердечное, почечное или печеночное) амилоидное поражение органов определяется следующим образом (требуется амилоидное поражение не менее 1):

  • Средняя толщина стенки > 12 мм на эхокардиограмме при отсутствии других кардиологических причин или повышенном уровне NT-ProBNP (> 332 нг/л) при отсутствии почечной недостаточности или мерцательной аритмии
  • Поражение почек определяется как протеинурия (преимущественно альбумин) > 0,5 г/сутки в суточной моче.
  • Общий размер печени > 15 см при отсутствии сердечной недостаточности или щелочной фосфатазы > 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН)
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Амилоидное поражение других систем органов допускается, но не требуется.
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 6 месяцев
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• . Субъекты женского пола с нерепродуктивным потенциалом (т. е. в постменопаузе по анамнезу не менее 24 месяцев подряд; ИЛИ гистерэктомия в анамнезе; ИЛИ двусторонняя перевязка маточных труб в анамнезе; ИЛИ двусторонняя овариэктомия в анамнезе). Женщина детородного возраста (FCBP). ) должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в пределах 10 ? за 14 дней до и снова в течение 24 часов после начала приема леналидомида и исследуемого препарата и должен либо взять на себя обязательство продолжать воздержание от гетеросексуальных контактов, либо начать ДВА приемлемых метода контроля над рождаемостью, один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО, по крайней мере за 4 недели до начала приема леналидомида через 4 недели после приема последней дозы леналидомида и 5 периодов полувыведения после приема элотузумаба плюс 30 дней (продолжительность овуляторного цикла), всего 180 дней после приема последней дозы элотузумаба; FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность в течение всего периода лечения. Мужчины должны дать согласие на использование латексного или синтетического презерватива во время полового контакта с FCBP, даже если у них была вазэктомия с момента подписания формы информированного согласия до 28 дней после последней дозы леналидомида и 5 периодов полувыведения элотузумаба плюс 90 дни (продолжительность оборота спермы) в общей сложности 180 дней после последней дозы элотузумаба; эти же пациенты не должны сдавать сперму; все пациенты должны получать консультации как минимум каждые 28 дней о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод; все пациенты перед приемом леналидомида должны быть зарегистрированы и должны соблюдать все требования программы оценки и снижения риска леналидомида (REMS)
• Способность понимать цель и риски исследования и предоставлять подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации.
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1000 клеток/мм^3 (1,0 x 10^9/л)
• Количество тромбоцитов >= 75 000 клеток/мм^3 (75 x 10^9/л)
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл (переливания эритроцитов разрешены)
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть = < 2 x ВГН)
• Щелочная фосфатаза = < 5 x ULN
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансаминаза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3,0 x ULN
• Функция почек: клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта >= 30 мл/мин.

Критерий исключения:

• Амилоидоз из-за мутаций гена транстиретина или наличия другого не-AL амилоидоза; исключение: пациенты с тяжелым амилоидным (AH) или смешанным AL/AH типом амилоидоза потенциально подходят
• Периферическая невропатия >= сенсорная невропатия 3 степени или >= сенсорная невропатия 2 степени с болью в течение 14 дней после регистрации; предшествовавшая невропатия этой степени тяжести, улучшенная благодаря медикаментозному лечению, такому как габапентин, потенциально подходит
• Сердечная стадия 2 или 3 с N-концевым прогормоном (NT-pro)-B-типа натрийуретического пептида (BNP) > 8500 нг/л
• Медицински подтвержденный сердечный обморок, некомпенсированная застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфаркт миокарда в течение предыдущих 6 месяцев, нестабильная стенокардия, неконтролируемая гипертензия (определяемая как среднее систолическое артериальное давление [САД] более 140 или диастолическое артериальное давление [ДАД] выше 90, несмотря на антигипертензивные средства), клинически значимые повторяющиеся желудочковые аритмии, несмотря на антиаритмическое лечение, или тяжелая ортостатическая гипотензия, или клинически значимое вегетативное заболевание; перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения; ПРИМЕЧАНИЕ: нет нижнего предела фракции выброса левого желудочка, ниже которого пациенты исключаются из участия.
• Любые медицинские условия, которые, по мнению следователя, мнению, может создать чрезмерный риск для пациента или отрицательно сказаться на его/ее участии в этом исследовании, в том числе:
• Известная активная инфекция, требующая парентерального противоинфекционного лечения на момент начала лечения
• Другие злокачественные новообразования, диагностированные или требующие лечения в течение последних 3 лет, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного рака, плоскоклеточного рака кожи, рака in situ шейки матки или молочной железы или рака низкого риска по Глисону = < 6 локализованного рака предстательной железы, не требующего терапия
• Беременные или кормящие женщины
• Серьезное психическое заболевание, активный алкоголизм или наркомания, которые могут помешать или запутать соблюдение или последующую оценку
• Известная или активная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная вирусная инфекция гепатита В или С
• Нарушение мозгового кровообращения (ЦВС) со стойким неврологическим дефицитом, возникающим в течение 6 месяцев до включения в исследование; сохраняющийся неврологический дефицит вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, возникший более чем за 6 месяцев до включения в исследование, не обязательно является основанием для исключения из исследования.
• Параллельная множественная миелома (определяется в соответствии с рекомендациями Международной рабочей группы по миеломе [IMWG] 2015 г.)
• Синдром POEMS (дискразия плазматических клеток с полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией, моноклональным белком [М-белком] и изменениями кожи)
• Предыдущая цитотоксическая терапия, включая цитотоксические исследуемые агенты, в течение 3 недель (6 недель нитромочевины) до начала исследуемого лечения; ранее применявшиеся кортикостероиды с целью лечения амилоидоза в течение трех недель; (преднизолон до, но не более 10 мг перорально один раз в день [q.d.] или его эквивалент для лечения симптомов сопутствующих заболеваний разрешен, но доза должна быть стабильной в течение как минимум 7 дней до исследуемого лечения)
• Остаточные побочные эффекты предшествующей терапии > 1 степени до начала терапии (допускаются алопеция любой степени и/или невропатия 2 степени без боли)
• Предшествующая аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 12 недель после начала терапии
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 16 недель после начала терапии или в любое время, если у пациента имеется активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
• Предшествующая обширная хирургическая процедура или лучевая терапия в течение 4 недель после первой дозы исследуемого лечения (это не включает ограниченный курс лучевой терапии, используемый для купирования боли в костях в течение 7 дней после первой дозы исследуемого лечения)
• Известная непереносимость стероидной терапии (определяемая как непереносимость по крайней мере 20 мг dex/неделю)
• Непереносимость профилактической антитромботической терапии
• >= тромбоэмболия 3 степени за последние 6 месяцев