Lenalidomid, Dexamethason und Elotuzumab mit oder ohne Cyclophosphamid bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter primärer Amyloidose

Einschlusskriterien:

• Durch Biopsie bestätigte histochemische Diagnose der Amyloid-Leichtketten-(AL)-Amyloidose basierend auf Gewebeproben mit Kongorot-Färbung oder einer anderen histologischen Färbung; Thioflavin T oder S oder Kristallviolett; Tandem-Massenspektrometrie oder Immunhistochemie (IHC)-Bestätigung einer Immunglobulin-abgeleiteten Amyloidose wird empfohlen; Fälle, in denen die histochemische Bestätigung fehlt, müssen mit einem der Protokollvorsitzenden/Co-Vorsitzenden der Multiple Myeloma Research Foundation (MMRF) besprochen werden
• Eine vorangegangene Therapielinie (definiert entweder als ein Regime ohne Transplantation wie MelDex, Vel-Dex oder CyBorD, eine autologe Stammzelltransplantation oder ein Regime einer Induktionstherapie ohne Transplantation, gefolgt von einer einzelnen autologen Stammzelltransplantation (ohne hämatologische Progression zwischen Induktion und autologer Stammzelltransplantation [ASCT])

• Messbare hämatologische Erkrankung wie definiert durch:

  • Differenzielle freie Leichtkettenkonzentration im Serum (dFLC, Unterschied zwischen amyloidbildender [beteiligter] und nicht amyloidbildender [unbeteiligter] freier leichter Kette [FLC]) >= 50 mg/L)

• Objektiv messbare (Herz-, Nieren- oder Leber-) Organamyloidbeteiligung, definiert wie folgt (Amyloidbeteiligung von mindestens 1 erforderlich):

  • Mittlere Wanddicke > 12 mm im Echokardiogramm, ohne andere kardiale Ursache oder ein erhöhtes NT-ProBNP (> 332 ng/l) ohne Nierenversagen oder Vorhofflimmern
  • Eine Nierenbeteiligung ist definiert als Proteinurie (überwiegend Albumin) > 0,5 g/Tag in einer 24-Stunden-Urinsammlung
  • Gesamtleberspanne > 15 cm ohne Herzinsuffizienz oder alkalische Phosphatase > 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • HINWEIS: Amyloid-Beteiligung anderer Organsysteme ist erlaubt, aber nicht erforderlich
• Lebenserwartung >= 6 Monate
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• . Weibliche Probanden mit nicht reproduktivem Potenzial (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie). Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP ) muss innerhalb von 10 ? 14 Tage vor und erneut innerhalb von 24 Stunden nach Beginn von Lenalidomid und Studienmedikation und muss sich entweder dazu verpflichten, weiterhin auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder mindestens ZWEI akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung, eine hochwirksame Methode und eine zusätzliche wirksame Methode, GLEICHZEITIG zu beginnen 4 Wochen vor Beginn der Lenalidomid-Einnahme bis 4 Wochen nach der letzten Lenalidomid-Dosis und 5 Halbwertszeiten nach Elotuzumab plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) für insgesamt 180 Tage nach der letzten Elotuzumab-Dosis; FCBP muss außerdem während der gesamten Behandlungsdauer laufenden Schwangerschaftstests zustimmen. Männer müssen zustimmen, während des sexuellen Kontakts mit einem FCBP ein Latex- oder synthetisches Kondom zu verwenden, selbst wenn sie sich einer Vasektomie unterzogen haben, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 28 Tage nach der letzten Lenalidomid-Dosis und 5 Halbwertszeiten von Elotuzumab plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) für insgesamt 180 Tage nach der letzten Elotuzumab-Dosis; dieselben Patienten dürfen kein Sperma spenden; alle Patientinnen müssen mindestens alle 28 Tage über Schwangerschaftsvorsorge und Risiken einer fötalen Exposition aufgeklärt werden; Alle Patienten müssen vor der Einnahme von Lenalidomid im Lenalidomid Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS)-Programm registriert sein und alle Anforderungen erfüllen
• Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung und Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen bereitzustellen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000 Zellen/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Thrombozytenzahl >= 75.000 Zellen/mm^3 (75 x 10^9/l)
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl (Transfusionen von roten Blutkörperchen [RBC] sind erlaubt)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin = < 2 x ULN haben können)
• Alkalische Phosphatase = < 5 x ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransaminase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x ULN
• Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault-Formel >= 30 ml/min

Ausschlusskriterien:

• Amyloidose aufgrund von Mutationen des Transthyretin-Gens oder Vorhandensein einer anderen Nicht-AL-Amyloidose; Ausnahme: Patienten mit Amyloid-Heavy (AH) oder gemischter Amyloidose vom AL/AH-Typ sind möglicherweise geeignet
• Periphere Neuropathie >= Grad 3 sensorische Neuropathie oder >= Grad 2 sensorische Neuropathie mit Schmerzen innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung; frühere Neuropathie dieses Schweregrades, die durch eine medizinische Behandlung wie Gabapentin verbessert wurde, sind möglicherweise geeignet
• Herzstadium 2 oder 3 mit N-terminalem Prohormon (NT-pro)-B-Typ natriuretischem Peptid (BNP) > 8500 ng/l
• Medizinisch dokumentierte kardiale Synkope, unkompensierte kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Hypertonie (definiert als ein durchschnittlicher systolischer Blutdruck [SBP] über 140 oder a diastolischer Blutdruck [DBP] über 90 trotz Antihypertensiva), klinisch signifikante repetitive ventrikuläre Arrhythmien trotz antiarrhythmischer Behandlung oder schwere orthostatische Hypotonie oder klinisch bedeutsame autonome Erkrankung; vor Studieneintritt muss jede Anomalie des Elektrokardiogramms (EKG) beim Screening vom Prüfarzt als nicht medizinisch relevant dokumentiert werden; HINWEIS: Es gibt keine untere Grenze der linksventrikulären Ejektionsfraktion, unterhalb derer Patienten von der Teilnahme ausgeschlossen werden
• Irgendwelche medizinischen Bedingungen, die in den Ermittler?s Meinung nach ein übermäßiges Risiko für den Patienten darstellen oder seine Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigen würde, einschließlich:
• Bekannte aktive Infektion, die zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns eine parenterale antiinfektiöse Behandlung erfordert
• Andere innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostizierte oder behandlungsbedürftige bösartige Erkrankungen mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder lokalisiertem Prostatakrebs mit niedrigem Risikograd = < 6, Gleason-Grad = < 6, der nicht erforderlich ist Therapie
• Schwangere oder stillende Frauen
• Schwerwiegende psychiatrische Erkrankung, aktiver Alkoholismus oder Drogenabhängigkeit, die die Compliance oder die Nachsorgeuntersuchung behindern oder verwirren können
• Bekannte oder aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion
• Zerebrovaskulärer Unfall (CVA) mit anhaltenden neurologischen Defiziten, die innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung aufgetreten sind; anhaltende neurologische Defizite aufgrund einer CVA, die mehr als 6 Monate vor der Einschreibung aufgetreten sind, sind nicht unbedingt ein Ausschlussgrund
• Gleichzeitiges multiples Myelom (definiert gemäß den Richtlinien der International Myeloma Working Group [IMWG] von 2015)
• POEMS-Syndrom (Plasmazelldyskrasie mit Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein [M-Protein] und Hautveränderungen)
• Vorherige zytotoxische Therapien, einschließlich zytotoxischer Prüfsubstanzen, innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen Nitrosoharnstoffe) vor Beginn der Studienbehandlung; frühere Kortikosteroide, die mit der Absicht verwendet wurden, Amyloidose innerhalb von drei Wochen zu behandeln; (Prednison bis zu, aber nicht mehr als 10 mg p.o. einmal täglich [q.d.] oder dessen Äquivalent zur Symptombehandlung komorbider Erkrankungen ist zulässig, aber die Dosis sollte mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung stabil sein)
• Verbleibende Nebenwirkungen der vorherigen Therapie > Grad 1 vor Beginn der Therapie (Alopezie jeden Grades und/oder Neuropathie Grad 2 ohne Schmerzen sind zulässig)
• Vorherige autologe oder allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen nach Therapiebeginn
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 16 Wochen nach Beginn der Therapie oder jederzeit, wenn der Patient eine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) hat
• Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff oder Bestrahlungstherapie innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments (dies umfasst nicht die begrenzte Bestrahlung zur Behandlung von Knochenschmerzen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Bekannte Intoleranz gegenüber einer Steroidtherapie (definiert als Unverträglichkeit von mindestens 20 mg Dex/Woche)
• Unfähigkeit, eine prophylaktische antithrombotische Therapie zu vertragen
• >= thromboembolisches Ereignis Grad 3 in den letzten 6 Monaten