Lenalidomide, desametasone ed elotuzumab con o senza ciclofosfamide nel trattamento di pazienti con amiloidosi primaria recidivante

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istochimica comprovata da biopsia di amiloidosi da catena leggera amiloide (AL) basata su campioni di tessuto con colorazione rosso Congo o altra colorazione istologica; tioflavina T o S, o cristalvioletto; è incoraggiata la conferma in tandem mass spec o immunoistochimica (IHC) dell'amiloidosi derivata da immunoglobuline; i casi in cui manca la conferma istochimica devono essere discussi con uno dei presidenti/co-presidenti del protocollo della Fondazione per la ricerca sul mieloma multiplo (MMRF)
• Una precedente linea di terapia (definita come un regime diverso dal trapianto come MelDex, Vel-Dex o CyBorD, un trapianto autologo di cellule staminali o un regime di terapia di induzione senza trapianto seguito da un singolo trapianto autologo di cellule staminali (senza trapianto ematologico) progressione tra induzione e trapianto autologo di cellule staminali [ASCT])

• Malattia ematologica misurabile come definita da:

  • Concentrazione sierica differenziale di catene leggere libere (dFLC, differenza tra formazioni amiloidi [coinvolte] e catene leggere libere non formanti amiloidi [non coinvolte] [FLC]) >= 50 mg/L)

• Coinvolgimento dell'amiloide d'organo oggettivo misurabile (cardiaco, renale o epatico) definito come segue (è richiesto il coinvolgimento dell'amiloide di almeno 1):

  • Spessore medio della parete > 12 mm all'ecocardiogramma, senza altra causa cardiaca o NT-ProBNP elevato (> 332 ng/L) in assenza di insufficienza renale o fibrillazione atriale
  • Il coinvolgimento renale è definito come proteinuria (prevalentemente albumina) > 0,5 g/die in una raccolta di urine delle 24 ore
  • Espansione totale del fegato > 15 cm in assenza di insufficienza cardiaca o fosfatasi alcalina > 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • NOTA: il coinvolgimento dell'amiloide di altri sistemi di organi è consentito, ma non richiesto
• Aspettativa di vita >= 6 mesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• . Soggetti di sesso femminile in età non riproduttiva (ovvero, in post-menopausa per anamnesi da almeno 24 mesi consecutivi; O anamnesi di isterectomia; O anamnesi di legatura bilaterale delle tube; O anamnesi di ovariectomia bilaterale). Donne in età fertile (FCBP ) deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana (hCG) entro 10 ? 14 giorni prima e di nuovo entro 24 ore dall'inizio del lenalidomide e del farmaco in studio e deve impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo ALLO STESSO TEMPO, almeno 4 settimane prima di iniziare a prendere lenalidomide fino a 4 settimane dopo l'ultima dose di lenalidomide e 5 emivite dopo elotuzumab più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) per un totale di 180 giorni dopo l'ultima dose di elotuzumab; FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso durante l'intera durata del trattamento. I maschi devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice o sintetico durante il contatto sessuale con un FCBP anche se hanno subito una vasectomia dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 28 giorni dopo l'ultima dose di lenalidomide e 5 emivite di elotuzumab più 90 giorni (durata del ricambio spermatico) per un totale di 180 giorni dopo l'ultima dose di elotuzumab; questi stessi pazienti non devono donare sperma; tutti i pazienti devono essere informati almeno ogni 28 giorni sulle precauzioni in gravidanza e sui rischi di esposizione fetale; tutti i pazienti prima di assumere lenalidomide, devono essere registrati e devono soddisfare tutti i requisiti del programma REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategies) di lenalidomide
• Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000 cellule/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Conta piastrinica >= 75.000 cellule/mm^3 (75 x 10^9/L)
• Emoglobina >= 8,0 g/dl (sono consentite trasfusioni di globuli rossi [RBC])
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN (eccetto se il paziente ha la sindrome di Gilbert che può avere bilirubina totale = < 2 x ULN)
• Fosfatasi alcalina =< 5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT]) e alanina aminotransaminasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3,0 x ULN
• Funzionalità renale: clearance della creatinina secondo la formula di Cockcroft-Gault >= 30 mL/min

Criteri di esclusione:

• Amiloidosi dovuta a mutazioni del gene della transtiretina o presenza di altra amiloidosi non AL; eccezione: i pazienti con amiloidosi di tipo amiloide pesante (AH) o mista AL/AH sono potenzialmente idonei
• Neuropatia periferica >= neuropatia sensoriale di grado 3 o >= neuropatia sensoriale di grado 2 con dolore entro 14 giorni dalla registrazione; precedente neuropatia di questa gravità migliorata grazie alla gestione medica come il gabapentin sono potenzialmente ammissibili
• Stadio cardiaco 2 o 3 con proormone N-terminale (NT-pro)-peptide natriuretico di tipo B (BNP) > 8500 ng/L
• Sincope cardiaca documentata dal punto di vista medico, insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA) non compensata, infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti, angina pectoris instabile, ipertensione incontrollata (definita come una pressione arteriosa sistolica media [SBP] superiore a 140 o pressione arteriosa diastolica [DBP] superiore a 90 nonostante gli agenti antiipertensivi), aritmie ventricolari ripetitive clinicamente significative nonostante il trattamento antiaritmico, o grave ipotensione ortostatica o malattia autonomica clinicamente importante; prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico; NOTA: non esiste un limite inferiore della frazione di eiezione ventricolare sinistra al di sotto del quale i pazienti sono esclusi dalla partecipazione
• Eventuali condizioni mediche che, secondo l'investigatore opinione, imporrebbe un rischio eccessivo al paziente o influenzerebbe negativamente la sua partecipazione a questo studio, tra cui:
• Infezione attiva nota che richiede un trattamento antinfettivo parenterale al momento dell'inizio del trattamento
• Altri tumori maligni diagnosticati o che richiedono trattamento negli ultimi 3 anni ad eccezione di carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma in situ della cervice o della mammella o carcinoma prostatico localizzato di grado Gleason a basso rischio = < 6 che non richiede terapia
• Donne incinte o che allattano
• Grave malattia psichiatrica, alcolismo attivo o tossicodipendenza che possono ostacolare o confondere la compliance o la valutazione di follow-up
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota o attiva o infezione virale da epatite B o C attiva
• Accidente cerebrovascolare (CVA) con deficit neurologici persistenti che si verificano entro 6 mesi prima dell'arruolamento; deficit neurologici persistenti da un CVA verificatosi oltre 6 mesi prima dell'arruolamento non sono necessariamente motivo di esclusione
• Mieloma multiplo concomitante (definito secondo le linee guida dell'International Myeloma Working Group [IMWG] del 2015)
• Sindrome POEMS (discrasia plasmacellulare con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale [proteina M] e alterazioni cutanee)
• Precedenti terapie citotossiche, inclusi agenti sperimentali citotossici, entro 3 settimane (6 settimane di nitrosouree) prima dell'inizio del trattamento in studio; precedenti corticosteroidi usati con l'intento di trattare l'amiloidosi entro tre settimane; (prednisone fino a ma non più di 10 mg per via orale una volta al giorno [q.d.] o il suo equivalente per la gestione dei sintomi delle condizioni di comorbidità è consentito ma la dose deve essere stabile per almeno 7 giorni prima del trattamento in studio)
• Effetti collaterali residui della terapia precedente > grado 1 prima dell'inizio della terapia (sono consentiti alopecia di qualsiasi grado e/o neuropatia di grado 2 senza dolore)
• - Precedente trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche entro 12 settimane dall'inizio della terapia
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche entro 16 settimane dall'inizio della terapia o in qualsiasi momento se il paziente ha una malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD)
• Precedente procedura chirurgica maggiore o radioterapia entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio (questo non include un ciclo limitato di radiazioni utilizzate per la gestione del dolore osseo entro 7 giorni dalla prima dose della terapia in studio)
• Intolleranza nota alla terapia steroidea (definita come incapace di tollerare almeno 20 mg dex/settimana)
• Incapacità di tollerare la terapia profilattica antitrombotica
• >= evento tromboembolico di grado 3 negli ultimi 6 mesi